Dünya çapında RCC’nin erkeklerde en sık teşhis edilen kanserler arasında 6. sırada ve kadınlarda da 10. sırada olduğu, erkeklerde teşhis edilen kanserlerin %5 ni ve kadınlarda teşhis edilen kanserlerin de %3 nü oluşturduğu belirtilmektedir(1). Yeni tespit edilen RCC’lerin çoğunluğu küçük çapta olmasına rağmen ilk teşhiste %17 sinin de metastazlı olduğu bildirilmiştir(2). WHO verilerine göre dünyada yıllık 140.000 den fazla RCC sebebiyle ölüm olduğu ve RCC sebebiyle ölümlerin kanser ölümlerinin 13. sırasını oluşturduğu bildirilmiştir(3). Küçük çaplı renal kitlelerin çoğunluğu gostrointestinal yada başka şikayetler için yapılan tetkikler sırasında  tespit edilmektedir.

-Böbrek kanserleri için  parsiyel nefrektomide (PN) cerrahi sınır pozitifliği (positive surgical margin, PSM) “çıkarılan spesmenin dış yüzeyinde tümöral doku görülmesi”dir. PSM görülmesi böbreğin vücutta kalan böbrek kısmında tümöral doku kaldığının  muhtemel göstergesi olabilmektedir. PN’de PSM tespiti sonradan lokal nüks gelişmesi yada daha ileri progresyon için  bir risk faktörü olabilmektedir. PN’lerde rastlanabilen  PSM ile örneğin bir radikal sistektomide (RC) rastlanabilen PSM’nin prognostik önemleri, post-op yapılması gereken ilave tedaviler ve yönetim  farklılıklar  gösterir. RC’de PSM olursa ilave tedavi olarak kemoterapi ve/veya radyoterapi ilave edilir. PN’de PSM tespit edilirse ya tekrar rezeksiyon yapılır yada takipteki duruma göre bazen ilave tedavi gerekmeyebilir yada RN yapılabilir. PN’lerde prostat kanseri için radikal prostatektomide olduğu gibi “trifekta, üçlü memnuniyet” kriterleri geliştirilmiştir. RCC için PN’de trifekta “negatif cerrahi marjin sağlanması (negative surgical margin, NSM) , majör ürolojik komplikasyon (Clavien-Dindo grade 3 yada daha yüksek) olmaması, GFR oranının  %90 yada daha yüksek olması” olarak tanımlanmıştır(4). Bir başka trifekta tanımında “GFR > %90 olması” yerine “sıcak iskemi süresinin <25 dakika olması” kriter olarak alınmıştır. Her iki tanımda da trifekta için temel kriter negatif cerrahi marjin sağlanabilmesidir. PN’de ideal sonuç “düşük per-op morbiditeyle renal fonksiyone dokuyu maksimal derecede koruyarak negatif marjinle tümör dokusunu çıkarmak”tır. Yüksek volümlü merkezlerde PN’de PSM oranının ortalama %2 den az olduğu belirtilmektedir(5).

-Büyüklüğü  sınırlı olan, çapı çok büyük olmayan  renal kitlelerde parsiyel nefrektominin   post-op dönemde total renal fonksiyonların korunması, kronik böbrek yetmezliği riskinin ve kardiovasküler hastalıklar riskinin daha az olması açılarından radikal nefrektomiye (RN) üstünlüğü vardır.  EAU guideline’da T1a-b tümörlerde en uygun tedavinin  RN’den ziyade PN olduğu, 4cm yada daha küçük lokalize RCC’lerde PN’nin  survival açısından RN’ye eşdeğer yada daha üstün olduğu, kansere özgü sağ kalım ve nükse kadar geçen sürenin  her iki gurupta benzer olduğu belirtilmiştir(6).

Parsiyel nefrektomide pozitif cerrahi marjin riskini etkileyen faktörler

-Araştırmalarda pozitif cerrahi marjin  (PSM) riskini etkileyen faktörlerin cerrahi teknik(7), cerrahi komplikasyonlar(8), renal rekonstrüksiyon stratejileri (9), korunmuş olan vaskülarize parenkimin volümü(10,11), PN’den sonraki post-op renal fonksiyon durumu(11) olduğu belirtilmektedir. Tümörün yeri, büyüklüğü, ekzofitik yada endofitik olma durumuna göre PN için uygulanan cerrahi teknikler “enükleasyon, enükleo-rezeksiyon yada rezeksiyon” olabilmektedir. Bu farklı tekniklerde PSM oranları farklı olabilmektedir, ayrıca cerrahi esnasında anatomik plana uyup uymama da PSM oranlarını etkileyebilmektedir.  Mevcut guideline’lar PN esnasında spesifik bir teknik önermemektedirler (12). Tümörün lokasyonu bu tekniklerden hangisinin o vaka için en uygun teknik olacağı kararını  etkilemektedir. Parsiyel nefrektomide PSM rastlanmasında  en önemli faktörlerden biri de cerrahın tecrübesidir.

– Mayo Klinik’den 1344 hastada 1390 PN vakasının analizinde 77 vakada cerrahi pozitif marjine rastlandığı(%5.5), tümör çapının  küçük olmasının ve çok yönlü analizlerde de soliter böbrek olmasının cerrahi pozitif marjin riskini anlamlı derecede arttırdığı, çok yönlü analizlerde lokal nüksün tek prediktörünün tümör çapı olduğu(s), 5 yıllık lokal nükssüz sağ kalımın cerrahi negatif marjinlilerde %97 vs PSM’lilerde %98(ns) olduğu, pozitif cerrahi marjinli seçilmiş hastaların emniyetle takip edilebileceği bildirilmiştir(13). Bu çalışmada PSM durumuna daha küçük tümörlerde ve soliter böbreklerde daha sık rastlanması dikkat çekmektedir. Bu durum  cerrahi teknikten kaynaklanmış olabilir  yada cerrahın maksimal sağlam parenkim sağlayabilme düşüncesinden kaynaklanmış olabilir. Diğer çalışmalarda tümör sebebiyle PN yapılmış hastalarda aynı böbrekte nüks gelişmesinin sebepleri olarak multifokal tümör olabileceği, “de novo”  sekonder tümör gelişebileceği yada nüksün pozitif cerrahi marjin sebebiyle olabileceği bildirilmiştir(14).

–Cerrahi tekniğinin PSM oluşmasına etkisi:  Lokalize renal tümörlerde parsiyel nefrektomide rezeksiyon tekniğinin perioperatif sonuçlara ve pozitif cerrahi marjine etkisini  Minervini  et al  prospektiv çalışmalarında değerlendirmişlerdir.  2014-2015 döneminde 16 merkezde klinik olarak cT1-2N0M0 evre renal tümörlü 507 hastaya  PN yapıldığı ve “SIB (Surface-Intermediate-Base) skorlama sistemiyle”  parsiyel nefrektomi spesmeninin vizüel değerlendirilmesi yapılarak rezeksiyon tekniğinin objektif değerlendirilmesinin  amaçlandığı belirtilmiştir. Rezeksiyon teknikleri cerrah tarafından “enükleasyon, enükleo-rezeksiyon yada rezeksiyon” olarak sınıflandırılmıştır. SIB skorlamasına göre enükleasyonun  skor 0-2, enükleo-rezeksiyonun  skor 3-4, rezeksiyonun  5 olarak değerlendirildiği ve bu değerlendirmenin PN’den sonra spesmenin cerrah tarafından vizüel incelenmesiyle yapıldığı, pre-op rezeksiyonun cerrah tarafından “anatomik bir planda yada anatomik olmayan bir planda(daha geniş sağlıklı doku çıkararak)” yapılacağının belirtildiği,  spesmenin final incelenmesinde 266 hastaya (%52) enükleasyon, 150 hastaya (%30) enükleo-rezeksiyon ve 91 hastaya da (%18) rezeksiyon tekniğinin uygulandığı, %27 hastada hibrid rezeksiyon tekniklerinin uygulandığı, pre-op cerrah tarafından belirtilen rezeksiyon tekniğinin final rezeksiyon tekniğiyle anlamlı derecede (s) uyumlu olduğu,

–PSM oranlarının enükleasyon, enükleo-rezeksiyon ve rezeksiyon guruplarında sırayla %4.9, %10 ve %2.2 olduğu (s), çok değişkenli analizlerde PSM’nin anlamlı derecede tek prediktörünün rezeksiyon tekniği olduğu, trifekta  oranlarının enükleo-rezeksiyon tekniğinde enükleasyon tekniğine göre (%54.7 vs %69.8, s) ve rezeksiyon tekniğine göre (%54.7 vs % 69.2, s) daha düşük olduğu bildirilmiştir(12).Minervini et al nın çalışmasında verilen bilgilere göre anatomik olmayan rezeksiyon stratejisinde anatomik stratejiye göre tümör sınırından daha geniş sağlam parenkim insize edilmekte yada daha fazla sağlam parenkim çıkarılmaktadır(12). Ayrıca anatomik olmayan stratejide kalisiyel yapılar rezeke edilebilmekte, anatomik stratejide ise bu yapılar korunmaktadır(12).

-PN’de PSM riskini etkileyen faktörlerden biri de tümörü sağlam parenkimden belirli bir emniyet sınırı ile çıkarmaktır. Bu sınır genel olarak 0.5-1  cm olarak kabul edilmektedir. Hastanın özelliğine göre yani tek böbrekli olması, tümörün multifokal olması, bilateral olması gibi durumlarda biraz daha kısa tutulabilmektedir. Emniyet sınırı ne kadar kısa olursa PSM riskinin artacağı kabul edilmektedir. Belirgin egzofitik tümörlerde emniyet sınırı normalden daha kısa tutulabilecektir. Bazı Robotik PN vakalarında emniyet sınırını 1 mm olarak tutulduğunu bildirenler vardır(15). Emniyet marjının çok kısa tutulması durumunda PSM riski olabilecektir.

Pozitif cerrahi marjin-post-op nüks ilişkisi

– Renal kanserlerde PN’den sonra PSM takip edilecek yol tartışmalıdır; post-op nüks riskini önleyebilmek için parsiyel nefrektominin sınırının yeniden genişletilmesinin (re-rezeksiyon) yada radikal nefrektomi yapılmasının, hangi durumlarda şart olduğu tartışmalı bir konudur. PSM’in lokal yada uzak nüks riski yaratıp yaratmadığı yada bu riskleri hangi oranda arttırdığı da tartışmalıdır. PN’de böyle bir PSM durumunda ilk akla gelen soru “hastalık(kanser) nüks edecek mi”  sorusudur.  Post-op lokal nüks için tek risk faktörü PSM değildir, PSM olmadığı halde yani negatif cerrahi marjin (NSM) sağlandığı halde de lokal yada uzak nüks gelişebilmektedir, tabi ki PSM var olması NSM olmasına göre nüks riskini daha olumsuz etkileyecektir. Aynı taraf adrenal gland ve lenf nodlarındaki mikroskobik kalıntıların da lokal nükse yol açabileceği belirtilmektedir(16).

-Birçok araştırmada “tümör çapının büyük olmasının ve pozitif cerrahi marjinin (PSM) ameliyat yapılan böbrekte yada aynı taraf  renal fossa’da (ameliyat sahasında) lokal nüks ile  anlamlı derecede ilişkili olduğu”  bildirilmektedir(17-19).

– Shah et al nın yaptıkları retrospektif araştırmada; 2006-2013 döneminde klinik olarak lokalize RCC’li 1240 hastada gerçekleştirilen açık, laparoskopik ve robotik PN sonucunda 97 hastada(%7.8) PSM sonucunun geldiği, bunlardan  69 hastanın(%71.1) düşük riskli(pT1, Fuhrman grade I-II) ve 28 hastanın da(%28.9) yüksek riskli (pT2-pT3a, Fuhrman grade III-IV) olduğu,

– ortalama 33 aylık takipte 69 hastada(%5.6) nüks geliştiği, nüks gelişmesi için geçen ortalama sürenin 19 ay olduğu, nükslerin 42 hastada (%60.9) lokal nüks ve 27 hastada da(%39.1) metastaz tarzında olduğu, nüks riskini “tümör çapının, grade yüksekliğinin ve evre yüksekliğinin” anlamlı derecede arttırdığı,

-PSM ile tümör çapının, histolojisinin, fokalitesinin, Fuhrman grade’inin ve patolojik evrenin anlamlı ilişki göstermediği (ns), PSM nin yüksek risk gurubu hastalarda nüks riskini anlamlı derecede arttırdığı(s) fakat düşük risk gurubu hastalarda anlamlı derecede arttırmadığı(ns) bildirilmiştir(20). Shah et al nın çalışmasına yapılan editoryal yorumda kompleks  yada klinik olarak agressiv renal tümörlerde PSM riskini azaltmak için intraopretif  usg kullanımının yada froozen uygulamasının yararlı olabileceği belirtilmektedir(21).

-PSM nin düşük risk gurubu hastalarda nüks riskini arttırmaması ve yüksek risk gurubu hastalarda arttırması bu çalışmada en ilgi çeken sonuçtur.Ayrıca bazı hastalarda lokal nüks gelişmeden uzak metastaz gelişmiştir. Bu durum tümörün agressivlik karekteri ile açıklanabilir.  Burada acaba yüksek risk gurubu hastalarda PN uygun olsa bile RN yapmak daha doğru olur mu yada yüksek risk gurubu hastalarda rezeksiyon esnasında sağlam doku marjinini daha geniş mi tutmalı sorusunu akla getirmektedir, bu sonuçlara göre düşük risk gurubu hastalarda PN sonrası PSM gelmişse takibinin mümkün olabileceği, yüksek risk gurubu hastalarda da tekrar operasyonun gerekliliği(RN yada rezeksiyon marjinin genişletilmesi) düşünülebilir. PSM’in düşük risk gurubu hastalarda post-op nüks riskini arttırmadığı,  özellikle yüksek risk gurubu genç hastalarda arttırdığı diğer  PN çalışmalarında da belirtilmiştir(22,23).

-Wood et al  “küçük renal kitleli hastalarda parsiyel nefrektomiyi takiben tümör yatağında lokal nüks ve bunu etkileyen faktörleri” araştırmak amacıyla yaptıkları  retrospektf araştırmalarında lokal nüksü  “orijinal PN yerinde yada yakın bölgede(örneğin PN böbreğin alt kutbunda yapılmışsa yeni lezyonun da alt kutupta olması) kontrastlanan yeni lezyon tespit edilmesi” olarak tanımlamışlardır(19). Thompson et al ise lokal nüksü “PN’den sonra aynı taraf böbrekte nüks olarak” tanımlamışlardır, 1057 vakada lokal nüks oranını açık PN’den sonra cT1a tümörlerde%3.4 ve cT1b tümörlerde de %6.4 olarak bildirmişlerdir(24). Wood et al bu analizlerinde 2000-2014 döneminde sporadik renal kitleli 2256 hastaya PN yapıldığını, 44 hastada(%1.9) lokal nüks görüldüğünü, sonuçların lokal nüks görülmeyen ve randomize seçilmiş 163 PN’li hastanın sonuçlarıyla karşılaştırıldığını, lokal nüks görülen hastaların  lokal nüks görülmeyenlere göre daha çok soliter  böbrekli  olduğunu(s), lokal nüks olanlarda lokal nüks olmayanlara göre ilk teşhiste hastalığının bilateral olma durumunun daha fazla olduğunu(s), lokal nüks olanlarda olmayanlara göre yüksek R.E.N.A.L. morfometri skorunun daha yüksek olduğunu(s),  yine lokal nüks olanlarda olmayanlara göre tümör çapının daha yüksek olduğunu(s) ve ilk teşhiste klinik evrenin daha yüksek olduğunu(s), lokal nüks olanlarda ve olmayanlarda operasyon tekniği, sıcak iskemi yönünden benzerlik olduğunu, lokal tümör nüksü olanlarda operasyon süresinin daha uzun olduğunu(s) ve daha fazla kan kaybı olduğunu(s), lokal tümör nüksü olanlarda olmayanlara göre PSM  oranının daha yüksek olduğunu(%16.7 vs %3.1, s), lokal nüks olanlarda olmayanlara göre pT3 evrenin daha fazla olduğunu(s), takipte lokal nüks görülen 44 hastadan 12 sinin öldüğünü(9 u RCC sebebiyle), ortalama 5 yıllık tüm sağ kalımın lokal nüks olanlarda ve olmayanlarda sırayla %77.5 vs %83.2 (ns) olduğunu ve 5 yıllık kansere özgü survival’ın aynı sırayla %86.4 vs %99(s) olduğunu, çok değişkenli analizlerde erkek cinsiyet, PN’nin soliter böbreğe yapılması, PSM, multipl tümör olması, yüksek morfometri skoru ve patolojik evrenin lokal nüks ile anlamlı derecede ilişki gösterdiğini  bildirilmişlerdir(19). Wood et al nın çalışmasına Antonelli and Palumbo tarafından yapılan editoryal yorumda da lokal nüksün tümör yatağında kalan mikroskopik kalıntılardan gelişebileceği belirtilmekte, radikal onkolojik prensiplere dikkatle uymak önerilmektedir(25).

-Lee et al PN sonrası negatif cerrahi marjinli hastalarda lokal nüksün anlamlı derecede prediktörlerinin “tümör çapının büyük olması, pN+ olması, sarkomatoid histolojili RCC olması, vasküler invazyon var olması, tümör nekrozu var olması” olduğunu, “hasta yaşı, cinsiyet, Fuhrman grade’i, cerrahi tipi(PN yada RN) ve cerrahi modalitesinin(minimal invaziv yada açık cerrahi) herhangi bir tip lokal nüks için prediktör olmadığını” belirtmektedirler(16). Breda et al “rezeksiyonun yapıldığı böbrekte yada aynı taraf renal fossa’da tek nüks” görülmesinin muhtemel sebebinin  hematolojik yayılımdan ziyade primer tümörün inkomplet rezeksiyonundan yada mekanik olarak ameliyat sahasına tümör hücrelerinin dökülmesinden(spillage and seeding) kaynaklandığını  belirtilmektedirler(26).

-Lokal nüks sadece PN’den sonra değil radikal nefrektomiden sonra da gelişebilen bir olaydır.

Itano et al radikal nefrektomiden sonra %1.8 lokal nüks olduğunu ve bunlarda 5 yıllık kansere özgü sağ kalımın %28 olduğunu bildirmişlerdir(27).

Parsiyel nefrektomi  vakalarında “tümör pseudo kapsülü” ve pseudo kapsül invazyonunun önemi

-Lokalize renal tümörlerde tümörü çevreleyen bir psödo kapsülün var olduğu, bununfibröz bir banttan oluştuğu ve tümörü sağlıklı renal parenkimden ayırdığı, enükleasyonu kolaylaştırdığı belirtilmektedir(28). Bazı literatür bilgilerine göre parsiyel nefrektomide pozitif cerrahi marjinin tümör nüksünün prediktörü olmadığı belirtilmesine rağmen psödokapsül invazyonunun kanser nüksünde önemli olduğu ve nüks açısından kötü sonuçlar doğurabildiği bildirilmiştir(29).

-Nefron koruyucu cerrahi  yani PN uygun görülen renal tümörlerde  enükleasyonun maksimal parenkim koruyucu olduğu kabul edilmektedir. Renal tümörlerde var olan psödokapsülün  enükleasyonda korunup korunamadığı yani enükleasyonda psödokapsülün total çıkarılıp çıkarılamadığı  ve tümörün psödokapsülü invazyon derecesi patoloji raporlarında genellikle belirtilmemektedir ve psödokapsülün invazyonunun klinik önemi de tam olarak bilinmemektedir.

–Snarskis et al   psödokapsül invazyonunu (i-Cap) 3 kategori olarak skorlamışlardır.  i-Cap 1; psödokspsül intakt ve kanser invazyonu yok, i-Cap 2; psödokapsül kanserle kısmen invaze, i-Cap 3; psödokapsül bütünlüğü tamamen bozulmuş ve tümör komplet olarak psödokapsülü invaze etmiş, sağlıklı parenkime tümör uzanmıştır(29). Radikal nefrektomi, parsiyel nefrektomi, tümör enükleasyonu yapılan 327 RCC’lide yapılan psödokapsül invazyonu ve skorlanması  araştırmasında; i-Cap 3 tümörlerin çoğunluğunun enükleasyonla çıkarılmış olduğu, ortalama psödokapsül kalınlığının 0.77 mm olduğu, ortalama psödokapsül kalınlığının RN, PN rezeksiyon gurubu  ve enükleasyon guruplarında sırayla 0.77mm, 0.83 mm ve 0.54 mm(s) olduğu,

-11 vakada(%3.4) PSM’e rastlandığı ve bu 11 vakanın 10 unda PN-rezeksiyon, 1 inde de RN yapılmış olduğu, enükleasyon yapılan hiçbir hastada PSM’e rastlanmadığı,  çok değişkenli analizlerde i-Cap skoru açısından  cerrahi tekniğin ve psödokapsül kalınlığının prediktif olmadığı, i-Cap skor 3 skoru ile  papiller tip RCC’nin anlamlı derecede ilişki gösterdiği(s), i-Cap skoru ile Fuhrman grade’inin anlamlı ilişki gösterdiği(s) bildirilmiştir(29).

–Renal kanserde psödokapsülün(PC) prognostik önemini araştıran bir diğer çalışmada da PC invazyonu  3 derecede sınıflandırılmıştır; grade 0 PC tamamen intakt, grade 1 PC tutulmuş fakat penetre değil, grade 2 PC penetre(tümör PC’ü geçmiş)(27). RCC sebebiyle nefrektomi yapılmış 1307 hastaya ait spesmenin retrospektif incelenmesinde 1307 spesmenin 1244 ünde(%95.2) PC’ün var olduğu, grade 0, 1, 2 durumun sırayla %28.1,  %51.7 ve %20.2 olduğu, PC yokluğunda ve invazyonun artması durumunda tüm sağ kalım ve progresyonsuz sağ kalımda büyük kayıp olduğu, çok değişkenli analizlerde grade 2 ve PC yokluğu durumunda grade 0 a göre   tüm sağ kalım ve progresyonsuz sağ kalımda anlamlı derece azalma görüldüğü bildirilmiştir(30). Bu çalışmada PC’ün ortalama kalınlığının 0.46 mm olduğu, PC invazyonunun en yüksek seviyede sırayla kromofob hücreli RCC’lerde, papiller tip ve clear cell RCC’lerde olduğu,PC invazyonu ile tümör evresinin, tümör çapının, mikrovasküler invazyonun ve nekrozun anlamlı derecede ilişki gösterdiği belirtilmiştir(30).

-Lu et al nın  “radikal nefrektomi spesmeninde in vitro tümör enükleasyonundan sonra tümör yatağının ve peritümöral psödokapsülün histopatolojik analizi” çalışmalarında; klinik evre cT1b 176 RCC’lı hastaya RN yapıldıktan sonra spesmen üzerinde tümöre 15 mm yakınına kadar enükleasyon yapıldığı, tümör yatağının ve tümörün psödokapsülünün histopatolojik incelenmesinin gerçekleştirildiği, tümör invazyonunun ve varsa satellit lezyonların araştırıldığı, patolojik evre olarak vakaların %92.6 sının pT1b ve %4.5 nin pT3a evresinde olduğu, %68.2 sinin clear cell RCC subtipinde olduğu, %71.8 nin Fuhrman düşük grade’li olduğu, %3.4 vakada tümör yatağında invazyon ve %1.7 vakada satellit lezyon(tümör) tespit edildiği,

-düşük grade’li tümörlerle yüksek grade’li tümörler arasında rezüdüel tümör yönünden anlamlı farklılık olmadığı(%2.3 vs %2.8, ns), papiller tip RCC’lerde klinik olarak anlamlı derecede yüksek oranda(%8.8) rezüdüel tümöre rastlandığı, bu sonuçlara göre tümör enükleasyonunun cT1b tümörler için kolay ve emniyetli bir yöntem olduğu, subtipler göz önüne alınmaksızın tüm RCC’lerde 0.4 mm kalınlığında fibröz bir psödokapsülün var olduğu bildirilmiştir(31,32).

-Psödokapsül invazyonu grade’leme sistemine benzer olarak SIB(surface-intermediate base) marjin skor sistemi geliştirilmiştir(33). Bu sistemde tümörü çevreleyen psödokapsül kalıntısının makroskopik değerlendirilmesi yapılmaktadır.

–Spesmenin histopatolojik incelenmesinde pseudo kapsülün intakt olması  post-op prognoz açısından şüphesiz önemlidir. Ancak bu oluşum yani PC  mikroskobik bir sınırdır, operasyon esnasında cerrah tarafından görülmesi yada hissedilmesi mümkün değildir. PSM oluşmaması için cerrahın yapması gereken “sağlam parenkimden belirli bir emniyet marjı (vakanın özelliğine göre 0.5-1 cm) “ alarak tümörü çıkarmasıdır.

Parsiyel nefrektomide per-op marjin durumunun belirlenmesinde “froozen section”  ve alternatif yöntemler

-Öncelikle PN’de ameliyat esnasında froozen yapılmalı mı sorusuna cevap vermek gerekir. PN sırasında marjin durumunu belirlemek için yani PSM oluşup oluşmadığını operasyon esnasında belirlemek için froozen uygulaması yaygın yada rutin bir uygulama değildir. Bu esnada froozen’a çok nadir başvurulur; cerrah emniyet sınırını çok yakın almışsa yada kitlenin  büyük olması sebebiyle PSM oluşabileceğinden şüphelenmişse froozen’a başvurabilir. Tabi ki froozen zaman alıcı bir yöntemdir, sıcak iskemi süresi uzayacaktır, renal damarlar klempe edilmemişse kanama kontrolü uzayacaktır. Froozen ile ilgili olarak bir diğer sorun da sonucun güvenilirliğidir; false pozitif yada false negatif sonuçlar olabilmektedir. False pozitif  bir sonuç gelmesi durumunda emniyet sınırı için yeniden rezeksiyon yada nefrektomi yapılması gibi istenmeyen sonuçlar olabilecektir. False negatif sonuçta da PSM oluşacak ve sonradan yeniden girişim gerekebilecektir. PN ameliyatlarının çoğunluğunda froozen uygulanmamaktadır. PN yapılıp PSM gelen hastaların birçoğuna  yeniden reoperasyon gerekmemektedir. PSM gelip reoperasyon yapılan hastaların sadece %7 sinde kalan böbrek dokusunda viable(canlı) kanser hücrelerine rastlandığı bildirilmiştir(34).

-Palermo et al tarafından PN esnasında PSM oluşup oluşmadığını belirlemede froozen’a alternatif olarak “touch cytology” yöntemi önerilmiştir(35). “Touch cytology, TC” yönteminde tümör yatağında sürüntü ile örnek alınmakta ve hemen incelenmektedir. TC yönteminin frozen’a göre sensitivitenin daha yüksek olduğu(%87.5 vs %50), spesivitenin daha düşük olduğu(%95 vs %100), bu tekniğin major avantajının çok kısa sürede sonucun belirlenebilmesi(4-5 dakikada) olduğu bildirilmiştir(35).

-PN ameliyatlarında bazen tümör yatağından biyopsi örnekleri alanlar vardır. PN’lerde tümöral kitlenin çıkarılmasından sonra tümör yatağından biyopsiler alma işleminin ne derece yaygın uygulandığını bilmiyorum. Hagemann et al nın  ortalama tümör çapı 2.9 cm olan 251 PN vakasının  %76 sı laparoskopik yöntemle yapıldığı ve  diğerlerine de açık cerrahi uygulandığı  belirtilen çalışmalarında; 120 vakada tümör yatağından biyopsi yapıldığı, 15 vakada  PSM’e  rastlandığı(%12.5), tekrar rezeksiyon sonunda cerrahi pozitif marjini belirlemede tümör yatağı biyopsisinin %25 sensitif %100 spesifik olduğu belirtilmiştir(36).  Bu çalışmada 163 vakada intraoperatif  gross patoloik konsültasyon yapıldığı, bu 163 vakanın 51 ine frozen uygulandığı, pozitif marjinin  16 vakada bulunduğu(%9.8), 43 vakada da kombine yöntem uygulandığı,  ikinci yöntemin  %75 sensitif ve  %100 spesifik olduğu, kombine yöntemin  %100 sensitif ve %100 spesifik bulunduğu bildirilmiştir(36).

– Bazı araştırmacılar tümör yatağından alınan biyopsinin pozitif gelmesinin önemli olmadığını, çünkü tümör yatağının yoğun koterize edildiğini, bu işlemin de marjinin negatif olmasına  1-2 mm katkı sağladığını belirtmişlerdir(37-39). Bir başka açıklama da  tümör kitlesi çıkarıldıktan sonra vücudun immün cevabıyla rezüdüel tümör kalıntılarının oblitere olabileceğidir.

Parsiyel nefrektomi  ameliyatlarında kitle çıkarılırken sağlam parenkimden  emniyetli doku ne kadar alınmalıdır?

-PN esnasında sağlam dokuya olan sınırın, emniyet sınırının,  önceleri  1 cm olması önerilirken araştırmalarda bu uzaklığın birkaç milimetre olmasının yeterli olacağı belirtilmektedir. Kişisel olarak PN ameliyatlarımızdaa  bu ölçü ortalama 0.5 cm olarak tutulmaktadır.

– Azhar et al tarafından böbrek tümörlerinde parsiyel nefrektomide emniyetli sınırın belirlenmesi amacıyla 124 arşiv spesmeninde yapılan histolojik araştırmada , bunların %90 nın malign ve %10 nun benign histolojili olduğu, ortalama kitle çapının 3.5 cm olduğu, tüm spesmenlerin %96 sının 0.6mm kalınlığında psödokapsül ihtiva ettiği, tümör dış yüzeyi ve renal parenkim yüzeyinde tümör kenarından 1mm, 2mm, 3mm ve 4mm mesafede yapılan incelemelerde; malign tümörlerin %82 sinin ve benign tümörlerin %31 inin  intrarenal psödokapsül ihtiva ettiği(s) ve psödokapsül varlığının tümörün evresi ve/veya çapı ile korelasyon göstermediği,

-malign tümörlerin %45 inde ve benign tümörlerin %15 inde psödokapsül invazyonu görüldüğü(s) ancak intrarenal psödokapsül invazyonunun malign tümörlerin %37.5 inde görüldüğü benign tümörlerin ise hiçbirinde görülmediği, ekstrarenal psödokapsül invazyonunun ise malign vakalarda %28 ve benign vakalarda %2 olduğu,

-pT1a tümörlerin %36 sında intrarenal psödokapsül invazyonu görüldüğü, hiçbir hastada pozitif cerrahi marjine rastlanmadığı, intrarenal psödokapsül invazyonunun clear cell histoloji ile korelasyon gösterdiği,  ancak tümör çapı, grade’i, nekroz varlığı yada marjin uzaklığı ile ilişki göstermediği,

-tümöre 1mm uzaklıkta orta dereceden şidetliye doğru inflamasyon, nefroskleroz, glomerüloskleroz ve arteryoskleroz oranlarının sırayla %38, %32, %20 ve %17 olduğu, aynı oranların tümöre 5 mm uzaklıkta %2.5, %0.8, %0.8 ve %4 olduğu(s), tümöre yaklaştıkça arteriolar çapın azaldığı(s) bildirilmiştir(40). Azhar et al psödokapsülün minimal uzak mesafeden  rezeksiyon yapılsa bile koruyucu(marjini koruyucu, negatif olmasını sağlayıcı) özellik gösterdiğini belirtmektedirler. Bu çalışmada cerrahi sınırdainflamasyon, nefroskleroz, glomerüloskleroz ve arteryoskleroz gelişmesinin de marjinin negatif oluşmasına katkı sağlayabildiği,  canlı hücreler varsa bu sayılan histolojik değişiklikler sebebiyle etkisiz kalabildiği düşünülebilir. 

-PN’lerde marjin negatif olduğu sürece kesi sınırının tümörden uzaklığının önemli olmadığını bildiren  birçok araştırma vardır(41-43). Yine birçok araştırmada “sınırlı pozitif marjinin” orta süreli bulgularına göre lokal nükse neden olmadığı bildirilmektedir(34,44,45). Bu verilere dayanarak eskiden tümörden ortalama 1cm uzaklıktan enükleasyon önerilirken son yıllarda minimal uzaklıktan enükeasyon yada rezeksiyon yapmanın risk oluşturmayacağı belirtilmektedir(41-43). PN’de PSM oluşmasından sakınmak için sağlam parenkimden ne kadar doku alınması gerektiği konusunda tam bir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu sınırı 1 cm kabul edenler olduğu gibi sağlam parenkimden 1mm doku alınsa bile negatif marjin sağlanabildiğini bildirenler vardır (42,46).

Açık, laparoskopik ve robot yardımıyla parsiyel nefrektomilerde PSM sonuçları

-Literatür bilgilerinde PSM tespit edilip radikal nefrektomi yapılanların bir kısmında tümöre rastlanmadığı belirtilirken bir kısım literatürde ise PSM bulunanlarda lokal nüks ve metastaz riskinin arttığı belirtilmiştir(47). Verilen literatür bilgilerinde PSM insidansının açık, laparoskopik ve robotik PN’lerde sırayla %0-11, %0.8-4, %2.2-5.7 olduğu belirtilmektedir(47).

– Tabayoyong et al nın NCDB(National Cancer Database) verilerine dayanarak “küçük renal kitlelerde açık, laparoskopik ve robotik parsiyel nefrektomilerde pozitif cerrahi marjin(PSM) sonuçlarını” araştırdıkları çalışmalarında; 2010-2011 döneminde çapı 4cm den küçük(cT1a) 11587 renal kitleye PN yapıldığı, bunların 5094 üne(%44) açık, 1681 ine(%14) laparoskopik ve 4812 sine (%42) de robotik yöntemle PN gerçekleştirildiği, ortalama yaşın 56 olduğu, tüm gurupta 806 hastada(%7) PSM’e rastlandığı,

-PSM prevalansının açık, laparoskopik ve robotik PN yapılanlarda sırayla %4.9, %8.1 ve %8.7 (s) bulunduğu, görüldüğü gibi laparoskopik ve robotik PN’lerde PSM prevalansının açık PN’lere göre anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir(47). Bu araştırmada ayrıca çapı 2-3 cm lik tümörlerde PSM oranının 2cm den küçük kitlelere göre daha yüksek olduğu, yani kitle çapı küçüldükçe PSM’e rastlanma oranının düştüğü(s) belirtilmiştir.

-Guglielmetti et al  “RCC şüpheli hastalarda prospektif, randomize açık versus laparoskopik parsiyel nefrektomi” çalışmalarında; 2012-2020 döneminde renal kitlesi 7 cm den küçük 110 hastaya açık PN (OPN) versus 98 hastaya da laparoskopik PN (LPN) yapıldığını,pozitif cerrahi marjin (PSM) oranının tüm gurup için %7.2 olduğunu ve PSM yönünden iki gurubun benzer olduğunu, 5 hastanın metastatik hastalık sebebiyle öldüğünü(3 LPN’li vs 2 OPN’li), PSM’li 2 hastada lokal nüks geliştiğini  ve ölüm olmadığını bildirilmişlerdir(48).

-Gill et al çapı 7 cm yada daha küçük tümörler için açık (OPN) yada  laparoskopik PN (LPN)   yapılan 1800 vakada PSM oranlarının sırayla   OPN de %1, LPN’de %1.6 olduğu bildirmişlerdir(46).

-Cleveland Klinik’den Kaouk et al nın retrospektif çalışmalarında 2002-2012 döneminde gerçekleştirilen 261 robotik PN ve 231 laparoskopik PN sonuçları karşılaştırılmıştır. İki gurup arasında demografik özelliklerin benzer olduğu, robotik PN gurubunda morbiditenin anlamlı derecede daha yüksek olduğu(Charlson CI  3.75  vs 1.26), yine robotik gurupta kompleks tümörün daha fazla olduğu(RENAL morfometri skoru 5.98 vs 7.2), ortalama operasyon süresinin robotik gurupta daha kısa olduğu(169.9 dakika vs 191.7 dakika), robotik gurupta sıcak iskemi süresinin daha kısa olduğu(17.9 dakika vs 25.2 dakika), intra-per-op ve post-op komplikasyon oranlarının robotik ve laparoskopik guruplarda sırayla %2.6 vs %5.6 ve %24.53 vs %32.03 (p<0.001 ve p=0.004) olduğu, pozitif cerrahi marjin oranlarının da sırayla %2.9 vs %5.6(s) olduğu, trifecta oranlarının sırayla %58.7 vs %31.6, (s) olduğu, ortalama takip süresinin  laparoskopik gurupta daha uzun olduğu(3.43 yıl vs 1.51 yıl, s), post-op renal fonksiyonlar açısından benzer oldukları bildirilmiştir(49). Robotik ve laparoskopik PN karşılaştırılmasında iki yöntemin eşit etkinlikte olduğunu bildiren çalışmalar olduğu gibi(50,51), robotik PN’nin sonuçlarının daha iyi olduğunu bildiren başka çalışmalar da bulunmaktadır(52,53).

Parsiyel nefrektomide PSM tespit edilirse ne yapmalı?

-RCC için PN yapılan hastalarda PSM’e rastlandığında bu durumda tekrar rezeksiyon ya da RN gerekip gerekmediği, PSM’nin uzun sürede lokal yada uzak nükse etkileri tam olarak belirli değildir. EAU 2022 guideline update’de “RCC için PN’lerde PSM oranının %2-%8 arasında değiştiği, PSM’e rastlanmasının  daha sıklıkla  PN’nin şart olduğu vakalarda (tek böbrek, bilateral RCC gibi durumlarda) ve kötü patolojik göstergeleri olan (pT2a, pT3a, grade III-IV ) vakalarda  rastlandığı belirtilmektedir(6,54). Bu sayılan durumlarda PSM oluşmasının muhtemel sebebi  “sağlam (tümörsüz) parenkimde yeterli emniyet sınırı gözetilmemesi yani maksimal olarak sağlam parenkimi koruma dürtüsü” olabilir.  Wood et al araştırmalarında  lokal tümör nükslü hastaların %16 da PSM görülürken lokal tümör nüksü olmayanların %3 de PSM’e rastlandığını  bildirilmişlerdir(19). EAU guideline’da PSM’li vs negatif cerrahi marjinli(NSM) vakalarda lokal nüks oranlarının  sırayla %16 vs %3 olduğu,  PSM’li hastalara hemen yada sonradan ikinci girişimin  şart olmadığı  ancak yakın takibin  şart olduğu belirtilmiştir(6).

–Birçok retrospektif çalışmada PN’de PSM var olmasının  “her zaman daha yüksek metastaz riski yada daha düşük CSS” anlamına gelmediği bildirilmiştir. Ancak National Cancer Database (NCDB) verilerine göre PSM’nin  tüm sebeplerden mortaliteyi %31 oranında arttırdığı  belirtilmiştir(55). PSM tespit edilen vakalarda negatif cerrahi marjin sağlayabilmek için tekrar rezeksiyon yada parsiyel nefrektomiden total nefrektomiye geçiş mutlaka gerekli olmayabilmektedir. Belirgin rezüdüel kitle olan bazılarına yeniden girişim gerekebilir, ancak yeniden rezeksiyon yapılmayan vakaların  yakın takibi gereklidir ve nüks halinde tekrar rezeksiyon yada nefrektomi gerekecektir.

– Petros et al nın “PN’den sonra PSM’li hastaların onkolojik sonuçlarını ve  25 yıllık tecrübelerini” bildirdikleri çalışmalarında; PSM’li hastaların sonuçlarının negatif cerrahi marjinli hastaların sonuçlarıyla 1:3 oranında karşılaştırıldığı, 1863 RCC’li PN yapılan hastanın 34 ünde mikroskopik PSM’e rastlandığı(%1.8), ortalama takibin 62 ay olduğu, bu sürede tüm gurup için nüks oranının %39 olduğu, cerrahi tümör yatağında 4 hastada nüks , 4 hastada börekten uzak bölgede nüks  ve 5 hastada da metastaz geliştiği, nüks gelişen hastaların %92 sinin bilateral tümörlü hastalar yada soliter böbrekte tümörü olan hastalar olduğu ve %54 nün de multifokal tümörlü hastalar olduğu, mikroskopik PSM ile bilateral tümör varlığının, daha önce RCC sebebiyle tedavi görmüş olmanın ve yüksek nefrometri skorlu olmanın istatistiksel anlamlı derecede ilişki gösterdiği,

-5 yıllık tüm sağ kalım, lokal nükssüz sağ kalım, uzak nükssüz sağ kalım ve metastazsız sağ kalımın mikroskobik PSM’li hastalarda negatif NSM’lilere göre daha düşük olduğu, ancak bunun tüm sağ kalım üzerine klinik öneminin tartışılabilir derecede olduğu(0.99 vs 0.97),

– bu datalara göre mikroskobik PSM’li hastaların bazalda lokal nüks, uzak nüks ve metastaz açısından yüksek riskli hastalar olduğu, bunlarda PN tercihinin mecburiyetten kaynaklandığı(bilateral tümör, soliter böbrekte tümör, herediter RCC gibi),

ilginç olarak intraoperatif frozen yapılan mikroskobik PSM’li 14 hastanın 5 inde false-negatif sonuç geldiği bildirilmiştir(5).

–Soliter böbrekli olup bu böbrekte tümörü olan, bilateral renal tümörlü olan, multifokal tümörü olan, bir anlamda PN’nin bir mecburiyet olarak tercih edildiği hastalarda cerrah “rezerv tümörsüz renal parenkimi maksimal olarak sağlayabilmek temel düşüncesinde”dir. Bu düşünce PSM oluşturma riskini de beraberinde getirmektedir. PSM’nin her zaman lokal nükse sebep olmayabileceği, tümör yatağının sütürlenmesi ve/veya koterizasyonu ile mikroskobik tümör artıklarının nekroze uğrayabileceği, özellikle fokal PSM’lerin  her zaman kötü sonuçlar göstermeyebildiği, tümör yatağının laser yada koterle koagülasyonunun rezüdüel tümör hücrelerini ortadan kaldırdığı, takipte lokal nüks görülmediği bildirilmiştir(13,14,56). Ayrıca frozen sonucunun false pozitif de olabileceği bilinmektedir.  Ancak herşeye rağmen intraoperatif olarak (operason esnasında)  PSM tespit edilmişse tümör yatağından re-rezeksiyon gereklidir.

-Otörlerin de belirttiği gibi gerek tümör eksizyonu esnasında tümör yatağına yapılan koterizasyonla, gerekse eksizyon esnasında kanama kontrolü için konulan klemplerin yarattığı iskemiyle, bunlara ilave olarak tümör çıkarıldıktan sonra ameliyat bölgesine konan sütürlerin yarattığı iskemiyle tümör bölgesinde kalan canlı tümör hücrelerinin muhtemelen  canlılıklarını kaybedeceği düşünülmektedir. Bu sebeple cerrahi marjin pozitif  gelen PN lilerde per-op yapılabilecek bir re-rezeksiyon varsa yapılmalı, pozitif cerrahi marjin olmaması için tümöre bitişik sağlam parenkimden yeterli doku çıkarılmalı, marjin pozitifliğine frozen’da değil de post-op histopatolojik incelemede karşılaşılmışsa, yani per-op frozen yapılmamışsa  ilk ve tek seçeneğin RN olduğu düşünülmemelidir. Post-op histopatolojide PSM’nin küçük bir sahada yani tek odaklı olması ile multi odaklı olması da takip yada re-rezeksiyon kararı açısından önemlidir.

Parsiyel nefrektomide PSM tespiti durumunda radikal nefrektomiye geçiş

-Tsivian et al nın “parsiyel nefrektomi planlanan hastalarda radikal nefrektomiye dönüşün insidensi, etyolojik faktörleri ve risk faktörlerini” araştırdıkları retrospektif çalışmalarında; 2000-2015 döneminde total 2734 renal kitleye PN planlandığı ve bunlardan 2085 vakaya açık PN, 649 vakaya minimal invaziv (MI)  yöntemle PN planlandığı (421 vakaya robot yardımıyla, 228 vakaya laparoskopik olarak),

-bunlardan 168 vakada (%6.1) RN’ye dönüş gerektiği(151 vakada açık PN’den açık RN’ye dönüş, 13 vakada minimal invaziv PN’den MI RN’ye dönüş, 4 vakada MI PN’den açık RN’ye dönüş), PN’den RN’ye dönüşte vakaların yarıdan fazlasında sebebin onkolojik sebepler olduğu ve bunların başında evre yükselmesi (upstaging, yeterli renal parenkim kalmaması), pozitif cerrahi marjinin  (PSM)  geldiği bildirilmiştir(57).

– Mouracade et al nın “2007-2015 döneminde renal tümör sebebiyle tek merkezde PN yapılan 830 vakada nüksün prediktörlerini ve özelliklerini”  araştırdıkları  çalışmalarında; çok değişkenli analizlerde pT evresinin yüksek olmasının , tümör grade’inin yüksek olmasının ve RENAL skorun yüksek olmasının tümör nüksünün bağımsız prediktörleri olduğu, yine çok değişkenli analizlerde PSM’in lokal nüks yada metastaz ile ilişkisi olmadığı bildirilmiştir(58). Bu araştırmada PN esnasında cT1-T2 10 hastada açıkca temiz olarak negatif marjin sağlanamadığı için RN yapıldığı, pT2-T3 8 vakada RN spesmeninde yapılan incelemede tümör yatağında tümörün var olduğunun belirlendiği, pT2-pT3a toplam %7 vakada PN den RN’ye geçildiği, PSM lilerin %3.4 ünde lokal nüks geliştiği ve NSM’lilerin %1.9 unda lokal nüks geliştiği belirtilmektedir(58).   

                                                            Dr.Mesut Çetinkaya

                                                            Haziran 2024-Ankara