Lokalize prostat kanseri için aktif izlem (active surveillance, AS) ve kriterleri

– Aktif izlem (AS) küratif tedaviye uygun olan lokalize prostat kanserli hastalardan  yani radikal prostatektomi (RP) yada radyoterapiye (RT) uygun olan lokalize prostat kanserlilerden uygun kriterleri taşıyanlarda  hemen küratif tedaviye  bir alternatif olup bir anlamda küratif tedavi ilerde gerekirse bunu gerekinceye kadar ertelemek, küratif tedavi gerekmeyenleri küratif tedaviden korumak  amacıyla belirli protokole göre yapılan izlemdir. Küratif tedaviye uygun olan yada uygun olmayan lokalize prostat kanserlilerde  protokolsüz olarak yapılan,  hastalıkla ilgili semptom gelişirse tekrar değerlendirilmeye “ watchful waiting”  denmektedir(1).  Bunu izah etmekteki amaç AS ile WW’in farklılığını belirtmektir, WW genellikle küratif tedaviye uygun olmayan, komorbiditesi yüksek hastalara uygulanmaktadır.  Aktif izlem ilk defa Choo et al tarafından tanımlanmıştır(2). Kürativ tedaviler  lokalize prostat kanserli bazı hastalarda  örneğin yüksek risk gurubunda survival’a anlamlı derecede katkı sağlarken  klinik olarak çok düşük risk gurubu yada düşük risk gurubu birçok hastada survival’a katkısı çok düşük oranda olmaktadır. Çok düşük, düşük, bir kısım favorable orta risk gurubunda küratif tedavilerin ciddi morbiditeleri  olabilmektedir. Ancak AS’e alınan hastaların bir kısmında, ortalama %30-%35 de zamanla hastalıkta progresyon gelişebilmekte ve küratif tedaviler gerekebilmektedir(3-6). Bu sebeple AS’de belirli protokollere uyulması gerekmektedir, progresyon görülenlerde kürativ tedavilere geçilmektedir. ABD’de yeni teşhis edilen Pca’lerinin %40 dan fazlasının düşük risk gurubunda olduğu, bir anlamda aktif izleme uygun olduğu bildirilmiştir(7). Bu sebeple AS’e alınacak hastalarda sonradan progresyon riskini minimale indirgeyebilmek için aktif izlem kriterleri geliştirilmiştir. Birçok farklı kurumun farklı AS kriterleri vardır, bu kuruluşların ortaya koyduğu AS kriterlerinin ortak yanları olmakla birlikte farklı yönleri de vardır.

–Ürolojide tartışma konularından biri de “önceden aktif izlemde olan yada AS’e uygun bulunan fakat sonradan hastalıkta (kanserde) progresyon sebebiyle yada hasta isteğiyle kürativ tedaviler (RP yada RT) yapılanlarda bu gecikmenin yani hastalığın ilk tespit edildiğinde kürativ tedavi uygulanmasına göre gecikmenin onkolojik sonuçlar yönünden farklılıklar  olup olmadığı konusudur. Tartışılan konulardan diğer bir konu da  “AS’de iken sonradan progresyon gelişenlerde progresyonun sebebinin AS başlangıcında hatalı hasta seçiminden mi kaynaklandığı yani var olan yüksek grade’li  kanser odağının tespit edilememiş olmasından mı kaynaklandığı yoksa başlangıçta düşük grade’li olan kanserin biyolojik değişimler sebebiyle sonradan yüksek grade’li hastalığa mı evrildiği” konusudur. Bu konuda ağırlıklı görüş ilk biyopside tespit edilememiş yüksek grade’li kanser odağının sonradan reklasifikasyona yol açtığı tarzındadır.  Aktif izlemdeki hastalarda küratif tedaviler için gecikme, yani radikal prostatektomi yada radyoterapi için gecikme “AS’e alındıktan sonra ya da  AS’e uygun bulunduktan en az 6 ay yada daha sonra bu tedavilerin uygulanması”  olarak kabul edilmektedir.

-Aktif izlem (AS) kriterleri

–Farklı kurumların farklı AS kriterleri olmakla birlikte hemen hepsinde ortak nokta  “genel olarak AS’in  lokalize prostat kanserlilerin olarak klinik çok düşük ve düşük risk gurubuna uygulanması”dır. Bu gurup hastalar GS 3+3 olan diğer bir ifadeyle Gleason Grade Gurup 1 (diğer bir ifadeyle ISUP Grade 1) olan, klinik evre T2a, 2 yada daha az biyopsi core’da pozitiflik  ve pozitif core’lardan hiçbirinde %50 yi geçmeyen tutulum olan hastalardır. Genel konsensus olmamakla birlikte favorable  orta risk gurubu kriterleri taşıyan düşük volümlü GS 3+4 (Gleason Grade Gurup 2) hastalara da AS uygulanabilmektedir. AS’e alınan hastalara   genel olarak  “ilk teşhis biyopsisinden sonra 6 ayda bir PSA ölçümü, 1 yıl içinde “konfirmatuar biyopsi  ve sonrasında yılda 1 takip (surveillance) biyopsisi”  yapılmaktadır. AS ile ilgili olarak “konfirmatuar biyopsi, surveillance biyopsisi, reklasifikasyon” tanımları sıklıkla kullanılan tanımlardır. Teşhis için yapılan ilk biyopsiden sonra 1 yıl içinde yapılan biyopsiye “confirmatory (doğrulama) biopsy” , ilk biyopsiden 1 yıl geçtikten sonra takiplerde protokole göre yapılan biyopsilere “surveillance (takip) biopsy” si denmektedir. Takip biyopsilerinde GS yükselmesi görüldüğünde bu duruma “reklasifikasyon” denmektedir. Aktif izleme alınacak hastaları doğrulukla seçebilmek için teşhisten sonraki ilk yıl içinde konfirmatuar biyopsi yapılmasının gerekliliği üzerine geniş bir konsensus vardır. Konfirmatuar  biyopsi yapılanlarda yapılmayanlara göre takip biyopsilerinde reklasifikasyon gerekliliği ihtimalinin daha düşük olduğu bilinmektedir.

-Prospektif-randomize kontrollü, randomize olmayan karşılaştırmalı, retrospektif, prospektif fakat karşılaştırmalı olmayan 333 çalışmadan oluşan ve 264582 hastayı kapsayan, “lokalize prostat kanserlerinde aktif izlemle ilgili sistematik review-meta analiz”  çalışmasında; 371 aktif izlem protokolüne rastlandığı ve bunlardan 343 nün değerlendirildiği belirtilmiştir(8). Willemse et al nın bu çalışmasında; protokollerin %50 den fazlasında orta risk gurubunun da AS’e alındığı, ISUP 3 (Gleason Grade Gurup 3) orta risk gurubunun AS’e alınmadığı, PSAD’nin protokollerin %26 da göz önüne alınmadığı, protokollerin sadece %5.1 de mpMRI bulgularının protokole dahil edildiği,

–takip kriteri olarak protokollerin %83 de 6 ay yada daha kısa aralıklarla PSA ölçümünü kriter alındığı, protokollerin %55 de konfirmatuar biyopsinin 1 yıl içinde yapılmasını ve %79  de 2 yıl içinde yapılmasının  önerildiği, protokollerin %72 nin konfirmatuar biyopsiden sonra takip  biyopsilerinin önerildiği (takip biyopsilerini bazıları yılda bir, bazıları 2 yılda bir önermektedir,  bazılarında da klinik bulgular gerektirdiğinde önerilmektedir, ki buna “triggered biyopsi” denmektedir),

–reklasifikasyon kriteri olarak protokollerin %87 de histolojik “upgrading” in (grade yükselmesinin) kriter alındığı, protokollerin %50 de pozitif core sayısının artmasının (pozitif core sayısının cut-off sınırı 3 yada 4 pozitif core olarak kabul edilmektedir) reklasifikasyon gerekliliği için kriter olarak kabul edildiği, serum PSA ve PSADT değişikliklerinin  çok az protokolde reklasifikasyon kriteri olarak kabul edilmekte olduğu, bu değişikliklerin  daha çok “triggered  biyopsi” için uyarıcı olarak değerlendirildiği, çalışmaların %7.8 de reklasifikasyon için mpMRI bulgularının kullanıldığı bildirilmiştir(8). Bu veriler 343 AS protokollerinin birbiriyle ortak olan ve olmayan birçok özellikler taşıdığını, AS için tek bir standart protokol olmadığını göstermektedir. Willemse et al bu araştırmaları sonucunda klinik olarak lokalize prostat kanserlerinde AS için kriterleri  aşağıdaki  gibi özetlemişlerdir; AS protokolü için mpMRI şart değildir, düşük volümlü ISUP 2 hastalar(2 yada 3 pozitif core’u olan ve kanserli core’larda kanser tutulumu %50 den az olan ISUP 2 hastalar) AS’e alınabilirler, ISUP 3 olanların AS dışı tutulması gerekir, konfirmatuar biyopsi 2 yıl içinde yapılmalıdır, surveillance (takip) biyopsileri en az 3 yılda bir 10 yıl süre ile yapılmalıdır, düşük volümlü ve düşük riskli hastalarda tekrar sistematik biyopside 3 den fazla pozitif core yada kanserli core’larda %50 den  fazla tutulum tespit edilirse yakın takip gerekir, ISUP 2 hastalarda pozitif core sayısında artma ve/veya kanser tutulum oranında yükselme olursa reklasifikasyon gerekir(8).

– Yakın zamanda “RAND/UCLA” gurubu tarafından ürologlar arasında  aktif izlemde uygunluk kriterlerini belirlemek, uygunsuzluk kriterlerini belirlemek, uygun olup olmadığı hakkında tartışmalı olan durumları belirlemek için düzenlenen panelde 160 değişik senaryonun tartışıldığı,  panelde AS için PSAD’nin PSA’dan daha uygun bir kriter olduğunun kabul gördüğü, düşük volümlü GS 6 hastaların AS’e en uygun hastalar olduğunun genel kabul gördüğü, “AS’e uygunluk açısından en çok tartışmalı olan hasta gurubunun  yüksek volümlü GS 6 olan hastalar ve düşük volümlü GS 3+4 hastalar” olduğu bildirilmiştir(9). 

-Başlangıç biyopsi sonucuna göre AS’e alınan hastalarda takiplerde reklasifikasyon gerekliliğinin  ortalama  %20-%30 olduğu(10,11), AS’e alındıktan sonra ilk 2-3 yılda hastaların ortalama 1/3 de reklasifikasyonun gerekli olduğu belirtilmektedir(12). GAP3 gurubundan Bruinsma et al nın risk faktörlerini baz alarak AS’e alınan hastaları değerlendirmek, kısa ve uzun süreli reklasifikasyon için  risk faktörlerini belirlemek amacıyla yaptıkları araştırmada “reklasifikasyon endikasyonu olarak Gleason Grade Gurup’ta yükselmeyi kriter aldıkları, 1 yılda reklasifikasyonun bağımsız prediktörlerinin daha yüksek yaş, daha küçük prostat volümü, daha yüksek T evresi, Pca’li core sayısının daha yüksek olması, bazal PSA nın daha yüksek olması olduğu, 4 yılda reklasifikasyon gerekliliğinin bağımsız prediktörlerinin de daha yüksek yaş, daha yüksek sayıda kanserli core sayısı ve daha yüksek PSAD olduğu bildirilmiştir(13).

–Konfirmatuar biyopside yada takip biyopsilerinde kanserde progresyon görülürse küratif tedavilere (RP veya RT) geçilmektedir. AS kriterlerini kısıtlı tutan kurumlardan biri Johns Hopkins Üniversitesidir; her altı ayda bir PSA testi, 75 yaşına kadar yıllık biyopsi tekrarı, PSA 10 ng/ml den yüksek olanlarda mpMRI önermektedirler(14,15). AS’de takip süresi ilerledikçe kriterlere tam uyum olmamaktadır; Loeb et al nın araştırmalarında “5 yıllık AS süresince PRIAS protokolü (16) uygulanan hastaların sadece %11.1 inin ve Johns Hopkins protokolü (14,15) uygulananların  %5 inin standart protokole  uygun işlem yaptırdığını bildirilmişlerdir(17). Bu veriler için editoryal yorumda “aktif izlemden ziyade pasif izlem” tabiri kullanılmaktadır(18). AS’in ilerleyen sürelerinde progresyon görülmeyen bir kısım hasta WW’e geçmektedir.

-Hastalar AS’e alınırken genel olarak dikkate alınan kriterlerden biri de PSA dansitesidir(PSAD). Genelde kriter olarak AS’e alınacak hastalarda PSAD’nin 0.15 ng/ml/ml yada daha düşük olması gerektiği dikkate alınmaktadır. Bazı çalışmalarda PSAD < 0.20 ng/ml/ml olanlar da AS’e alınabilmektedir.

-Çok düşük risk gurubu ve düşük risk gurubu için aktif izlem kriterleri: Bu gurup hastalar için en sıkı kriterleri uygulayan kurumlardan biri Johns Hopkins(JH) Üniversitesidir(JHU) . JHU’nin  AS kriterleri çok düşük risk gurubu için “cT1c, PSAD<0.15 ng/ml/ml, GG 1, iki yada daha az pozitif core, herhangi bir core’da %50 yi geçmeyen tutulum” olarak   düşük risk gurubu için de “klinik evre  T2a, PSA<10 ng/ml, GG1” olarak belirtilmiştir.

-Orta risk gurubu için aktif izlem kriterleri: Burada kastedilen ISUP 2018 kriterlerine göre Gleason Grade Gurup 2 olan hastalardır, yani GS 3+4 olan lokalize prostat kanserlilerdir. Bu gurup hastalara AS uygulanması tartışmalıdır. NCCN guideline’ında AS için favorable orta risk gurubu özellikleri  “GS 3+4, pozitif core’daki tutulumun %50 den az olması, ilave sadece 1 orta-risk faktörünün var olması” olarak belirtilmiştir(19). Pre-op AS için uygun orta risk gurubu Pca’lerinin RP’de bazılarının grade düşüşü gösterebileceği de bilinmelidir. AS’e alınacak Gleason Grade Gurup 2 hastalarda Gleason grade  4 komponentinin %5 yada daha az olmasının  özellikle  önemli olduğu belirtilmektedir(20-25).

–Aktif izlem uygulamalarının yıllar içinde seyri: 2004-2011 ABD  verilerini baz alan SEER verilerine göre düşük risk gurubu Pca’lerinde AS oranının %22 den %43 e ve orta risk gurubunda ise %15 den %18 e çıktığı belirtilmektedir(26). İsveç’in NPCR(National Prostate Cancer Register) 2014 verilerine göre ise AS’in  çok düşük risk gurubunda %91, düşük risk gurubunda %74 ve orta risk gurubunda da %19 olduğu belirtilmektedir(27). ASCO(American Society of Clinical Oncology) ve CCO(Cancer Care Ontario) guideline’larında orta risk gurubu kanserlilerin çoğuna aktif tedavi (RP veya RT) önerilirken Gleason grade 4 komponenti düşük olanlara ve/veya yaşı 75 den yukarı olanlara AS uygulanabileceği belirtilmektedir(28). NCCN(National Comprehensive Cancer Network®) guideline’da ise orta risk gurubu için AS önerisi predominant olarak Gleason grade 3, pozitif biyopsi core’unda %50 den az tutulum ve sadece 1 NCCN orta risk faktörü  olanlara önerilmektedir(29).  Göteborg çalışmasının ortalama 8 yıllık takip verilerinde AS’e alınan düşük risklilerde çok düşük risk grubundakilere göre  başarısızlık riskinin 2 kat arttığı ve orta risklilerde de 5 kat artmış olduğu belirtilmiştir(30). Sunnybrook AS çalışmasında ise orta risk gurubunda metastaz gelişmesi riskinin 3 kat daha  yüksek olduğu belirtilmiştir(31). Düşük ve orta risk gurubu lokalize Pca’lilerde RP sonuçlarına göre yapılan değerlendirmede “orta risk gurubu olup PSA değeri 10-15 ng/ml ve PSAD<0.15 ng/ml/cm³ olan  hastaların düşük risk gurubu ile karşılaştırılmasında upgrading yada kötü patolojik bulguların anlamlı derecede farklılık göstermediği ve bunların AS’e uygun olabileceği,  tersine PSA değeri 15 ng/ml den yüksek olanların yada GG 2 olanların agressiv Pca yönünden anlamlı derecede daha yüksek risk taşıdıkları, düşük CAPRA skorlu(0-2) ve GG 2 hastaların düşük CAPRA skorlu ve GG 1 olanlara göre upgrading riskinin 3 kat artmış olduğu, kötü patolojik göstergeler riskinin 2 kat yüksek olduğu bildirilmiştir(32). Mayo Clinic’den ve Johns Hopkins’den yapılan araştırmalarda da RP sonuçlarına göre GG 2 hastaların GG 1 lere göre anlamlı derecede daha kötü patolojik sonuçlar gösterdiği, daha yüksek oranda sekonder tedavi gerekliliği görüldüğü, 10 yıllık progresyonsuz survival’ın daha düşük olduğu bildirilmiştir(33,34). Balakrishnan et al ise  1994-2017 döneminde AS’de olan ve ortalama 27 ay içinde sonradan RP uygulanan 448 hastada yaptıkları çalışmada;  ilk teşhiste biyopsiye göre GG I olanlara ve GG II olup tek core’da yüksek grade’li kanseri olanlara aktif izlemin devam edebileceğini  fakat GG II olup 2 yada daha fazla core’da yüksek grade’li kanseri olanlara gecikmeksizin ameliyatın(RP) uygun olacağını bildirilmişlerdir(35).

– Yakın zamanda Baraban et al “ilk biyopside GG1 olup reklasifikasyonda GG 2 bulunmasına rağmen bunlardan RP’de favorable sonuçlar tespit edilenlerin pre-op klinik ve patolojik bulgularına dayanarak bazılarının aktif izleme devam edebileceklerini, RP’de kötü patolojik sonuçlar açısından bu seçilmiş GG2 hastaların  sonuçları ile GG 1 hastaların sonuçları arasında anlamlı fark olmadığını, “reklasifikasyonda GG 2 olmasına rağmen düşük PSAD’li, biyopside perinöral invazyon (PNI) bulunmayan, diğer klinikopatolojik ve radyografik bulguları da uyumlu olan hastaların”  AS’e devam edebileceklerini  bildirmişlerdir(36). 

-Aktif izleme uygun kriterleri taşıyan hastalarda aktif izleme katılım oranları: İlk AS uygulamalarından sonra yıllar  geçtikçe AS’e katılım oranı artmaktadır. SEER ve Medicare verilerine dayanarak yapılan araştırmada 2004-2007 arasında teşhis edilen 49192 lokalize Pca’linin 7347 sinin 12 ay içinde hiçbir tedavi almadığı, 2004 de aktif izleme katılım oranı %9.4 iken 2007 de bunun %15.3 e ulaştığı, aktif izleme katılanların daha genç ve komorbiditesi daha düşük kişiler oldukları, aynı zamanda bunların Pca’lerinin düşük risk gurubunda olduğu ve yüksek sosyo-ekonomik seviyeli oldukları bildirilmiştir(37). ABD’de son 2 dekatta %10 olan AS’e katılımın 2010-2013 döneminde %40 a yükseldiği(38), İsveç kanser kayıtlarında da 2009-2014 döneminde %40 dan %74 e yükseldiği ve  aktif izleme uygun olan Pca’li hasta oranının ise %80-90 olduğu  belirtilmektedir(27). Erektil fonksiyonları normal olanların da bu fonksiyonları kaybetmek korkusuyla AS’i seçebildikleri belirtilmektedir. Düşük risk gurubu Pca’lilerin aktif izlemi seçebilmeleri için  klinisyenin aktif izlemin uzun süreli sonuçlarıyla ilgili bilgileri sunması, risk ve yararları ile ilgili yeterli bilgilendirme yapması gerekir.

-Aktif izlemden çıkış sebepleri: AS’den çıkışın 3 temel faktörü vardır, bunlar “kanserde progresyon gelişmesi, hasta tercihi, PSA yükselmesi” olarak sayılmaktadır. 2003-2007 döneminde klinik olarak NCCN gudideline’ına göre çok düşük, düşük ve orta  risk gurubu olarak değerlendirilen, yaşı 70 veya daha düşük olan 11726 Pca’liden 1729 unun(%15) aktif izlemi seçtikleri, 5 yılda bunların %64 ünün  aktif izlemde kaldıkları, 5 yılda aktif izlemden çıkış oranının %36 olduğu ve 5 yılda aktif izlemden çıkış oranlarının bu risk guruplarında benzer olduğu, çok değişkenli analizlerde  aktif izlemden çıkışta yaşın genç olmasının, komorbid faktörlerin düşük olmasının, klinik evrenin yüksek olmasının(cT2), serum PSA değerinin ve eğitim seviyesinin yüksek olmasının anlamlı derecede etkili faktörler oldukları, aktif izlemden çıkanlar arasında %20sinin hasta tercihi, %52 sinin PSA yükselmesi, %24 ünün biyopsi sonuçlarına göre progresyon ve %3 ünün de diğer sebeplerle olduğu bildirilmiştir(39). The British Association of Urologic  Surgeons Cancer  Registry  verilerine göre düşük risk gurubu Pca’lerinde 2000-2006 döneminde aktif izlem oranının %0 dan %39 a çıktığı bildirilmiştir(40). Johns Hopkins serisinde de aktif izlemdeki hastaların 5 ve 10 yılda %59 ve %41 inin aktif izlemde kaldıkları, yani hiçbir aktif tedavi görmedikleri bildirilmiştir(41).  Diğer bir çalışmada da aktif izlemdeki hastaların 5 yılda %66 sının, 10 yılda %50 sinin aktif izlemde kaldıkları bildirilmiştir(42). Timilshina et al  “ aktif izlemdeki düşük risk gurubu prostat kanserlilerde aktif izlemden çıkış  sebeplerini” araştırdıkları çalışmalarında; 2008-2014 döneminde Gleason Grade Gurup 1 olarak tespit edilen 16852 hastanın 8541 ne (%51) AS, 6042 ne (%36) aktif tedavi ve 2269 hastaya da (%13) WW uygulandığını, ilk teşhisten sonra AS’de ortalama takibin 48 ay olduğunu  ve bu sürede 4337 hastanın (%51) AS’den çıktığını, AS’den çıkış sebepleri arasında en yüksek oranın (%52) grade yükselmesi (upgrading) olduğunu, çok değişkenli analizlerde AS’i bırakmada ilk teşhiste daha genç yaşın, teşhis yılının (başlangıçta AS’e alınanlarda sonraki yıllarda AS’e alınanlara göre AS’den çıkış daha yüksek), daha yüksek komorbiditenin, akademik bir merkezde tedavi (AS) görmenin, tedaviyi (AS’i) ürolog dışında örneğin radyasyon onkoloğunun yapmasının, daha yüksek volümlü merkezde tedavi yapılmasının, daha yüksek PSA seviyesinin, daha yüksek sayıda pozitif core var olmasının, pozitif core’larda kanser tutulum oranının daha yüksek olmasının anlamlı derecede ilişki gösterdiğini  bildirilmişlerdir(43). Loeb et al AS’den çıkışta daha genç yaşın, daha yüksek eğitim derecesinin ve daha yüksek PSA değerinin prediktör olduğunu belirtmişlerdir(39).

-Konuyla ilgili verilerden AS’de uzun süre kalmada etkili faktörlerin en  başında AS için uygun hasta seçimi olduğu, uygun hasta seçiminde biyopsi öncesi hastanın mpMRI ile değerlendirilmesinin önemli olduğu, biyopsi bulguları yanında bazı biyolojik marker’lardan yararlanılabileceği, hastanın ilerde oluşabilecek anksiyetesini düşürebilmek için başlangıçta AS ile ilgili yeterli bilginin verilmesinin(özellikle takiplerde progresyon gelişirse aktif tedaviye geçmede büyük ihtimalle geç kalınmış olmayacağı bilgisi gibi), AS’den çıkışta en önemli objektif kriterin grade progresyonu olduğu, tek başına PSA progresyonunun AS’den çıkış için objektif bir kriter olarak kabul edilmesinin tartışmalı olduğu anlaşılmaktadır. 

–Aktif izlemin uzun süreli sonuçları:

– The Memorial Sloan Kettering Cancer Center’ın (MSKCC) aktif izlemin uzun süreli sonuçlarında; 2000-2017 döneminde AS’e alınan Gleason Grade Gurup I  2664 hastanın verilerinin değerlendirildiği, hastaların çoğunun “çok düşük risk gurubunda” oldukları, 5-10-15 yılda Grade Gurup 1 den Grade Gurup 2 yada daha yükseğe  progresyon oranlarının  sırayla %24, %36 ve %41 olduğu, takiplerde 552 hastaya aktif tedavi uygulandığı(%66 sına RP, diğerlerine brakiterapi, RT, ADT, fokal terapi), aktif tedavi uygulanmasının en yüksek sebebinin grade progresyonu olduğu, RP uygulanan hastaların %23 de histopatolojide Grade Gurup 1 Pca’ne, %62 da Grade Gurup 2 Pca, %10 da Grade Gurup 3 Pca ve %5 de Grade 4-5 Pca’ne rastlandığı, yine RP’de %69 nun organa sınırlı kanser olduğu, %31 nin de pT3 yada daha ileri evre kanser olduğu, metastazsız ortalama takibin 4.3 yıl olduğu, 5 hastada metastaz geliştiği, tüm sağ kalımın (OS) 10 yılda %94 olduğu ve takiplerde 2664 hastadan 1 nin Pca sebebiyle öldüğü, 10 yılda Pca’ne özgü survival’ın %100 olduğu bildirilmiştir(44).

-Johns Hopkins gurubunun tecrübelerinin sunulduğu “Grade Gurup 1 lokalize prostat kanserlerinde uzun süreli aktif izlem sonuçları” çalışmasında; değerlendirmelerin 1995-2018 döneminde AS’e alınan çok düşük risk gurubu (cT1c, PSAD<0.15 ng/ml/ml, GG 1, iki yada daha az pozitif core, herhangi bir core’da %50 yi geçmeyen tutulum) ve düşük risk gurubu (klinik evre  T2a, PSA<10 ng/ml, GG1) 1818 hastaya ait veriler olduğu, takiplerde 92 hastanın öldüğü ve bu ölümlerin 88 nin Pca dışı sebepler ve 4 nün de Pca sebebiyle ölüm olduğu, Pca’ne özgü ölümün (PCSM)kümülatif insidensinin hem 10 yılda hem de 15 yılda %0.1 olduğu, total 727 hastada reklasifikasyon gerektiği, 5-10-15 yılda reklasifikasyon oranlarının sırayla %21, %30 ve %32 olduğu, GG  3 reklasifikasyon oranlarının belirtilen sürelerde sırayla %6.9, %10 ve %11 olduğu, 693 hastaya biyopsi reklasifikasyonundan sonra tedavi (RP veya RT) uygulandığı, 5-10-15 yılda definitif tedavi kümülatif insidansının sırayla %36, %48 ve %52 olduğu, çok değişkenli analizlerde AS’e katılmadan önce mpMRI yapılanlarda grade reklasifikasyon riskinin daha düşük olduğu(s), grade reklasifikasyonuyla ilgili diğer olumsuz faktörlerin daha yüksek yaş(s), African-American ırktan olma, yüksek PSAD, daha yüksek oranda core tutulumu olduğu bildirilmiştir(45). PRIAS çalışmasında da 10 yılda AS’i bırakma oranı %73 olmasına rağmen PCSM’nin %1 den az olduğu bildirilmiştir(46).

-Timilshina et al nın düşük risk gurubu lokalize Pca’lilerde AS’in uzun süreli sonuçlarını bildirdikleri retrospektif çalışmalarında; 2002-2014 döneminde  düşük risk gurubu 21282 hastadan 9311 hastaya AS uygulandığı ve 11971 hastaya da teşhisten sonra 6 ay içinde aktif tedavi (RP, RT, brakiterapi) uygulandığı, AS uygulananlarda patolojik özelliklerin (PSA, pozitif core, core’lardaki kanser tutulum yüzdesi) aktif tedavi uygulananlara  göre daha “favorable” olduğu (s), ortalama takibin 9.8 yıl olduğu, 10 yılda AS’de kalma oranının %39 olduğu, AS’de kalanlarda 10 yılda metastazsız survival (MFS), tüm sağ kalım (OS) ve kansere özgü sağ kalımın (CSS) sırayla %94.2, %88.7 ve %98.1 olduğu, AS’de kalanlarda başlangıçta aktif tedavi uygulananlara göre metastaz riskinin daha yüksek (s) olduğu, metastaz riskinin prediktörlerinin yüksek yaş, yüksek komorbidite, düşük gelir seviyesi ve ürolog olmayan uzmanlar tarafından takip edilme faktörleri olduğu, Pca sebebiyle ölümün AS’dekilerde vs tedavi gurubunda sırayla 64 vs 73 olduğu, 5 ve 10 yılda CSS’ın AS gurubunda %99.4 ve %98.1 olduğu vs tedavi gurubunda ise %99.6 ve %99.1 olduğu, AS’dekiler için tedavi gerekmeyen survival’ın 5,10 ve 15 yılda sırayla %50.2, %38.7 ve %33.7 olduğu bildirilmiştir(47).

-İsveç kanser kayıtlarına göre AS’deki  (bir kısmı da WW gören) düşük risk gurubu Pca’lilerde ilk teşhisten sonra aktif tedavi alanlara göre teşhisten sonra 10 yıl içinde Pca sebebiyle ölüm oranının daha yüksek olduğu (%2.4 vs %0.7) bildirilmiştir(48).

-Favorable orta risk gurubu hastalardan  aktif izlem yapılmadan doğrudan RP yapılanlarda  progresyonun prediktörleri:

-Biyopsiye göre Gleason skoru 3+4 olan,  “favorable” orta risk gurubu kabul edilen ve aktif izlem için uygun olduğu halde doğrudan RP yapılanlarda  radikal prostatektomi  patolojisinde rastlanan kötü göstergelerin prediktörlerini araştırmak amacıyla yapılan araştırmada; 2006-2014 döneminde biyopsi GS 3+4, PSA<10 ng/ml ve klinik evre ≤ cT2a olan ve 1190 hastaya RP yapıldığı, grade yükselmesinin “definitif patolojide GS ≥ 4+3” görülmesi olarak tanımlandığı, yine definitif patolojide patolojik evrenin pT3-T4 ve/veya pN1 ve/veya pGS ≥ 4+3 bulunmasının unfavorable  hastalık olarak tanımlandığı, pT2 yada daha düşük evre ve N0 durumun organa sınırlı hastalık olarak tanımlandığı, negatif cerrahi marjinli, pT2-pT3a ve pN0 durumun ise “spesmene sınırlı hastalık” olarak tanımlandığı Morlacco et al nın çalışmasında toplam 156 hastada (%13) GS yükselmesi ve 201 hastada(%17) GS düşmesi görüldüğü,  toplam 295 hastada(%25) RP’de “unfavorable” hastalık ve 205 hastada(%17) organa sınırlı olmayan hastalık görüldüğü, GS yükselmesinin prediktörlerinin çok değişkenli analizlerde  yaş(s), PSAD(s) ve yüzey(surface) tutulum yüzdesi(s) olduğu, sonuçta artan  yaşın, artan klinik evrenin, pozitif core yüzdesinin %50 den fazla olmasının, yüzey tutulum yüzdesinin artmasının ve PNI varlığının organa sınırlı olmayan hastalıkla anlamlı derecede ilişki gösterdiği, HGPIN’nin anlamlı ilişki göstermediği bildirilmiştir(19). Ploussard et al nın biyopsi GS 3+4 olan ve RP yapılan 2323 hastada değişik AS kriterlerinin  değerlendirilmesi yapıldığında; tüm gurupta patolojik inceleme sonucunda unfavorabl hastalığa rastlanma oranının %46 olduğunu, halbuki “biyopsi GS 3+4 olduğu halde PSA<10 ng/ml, PSAD≤ 0/15ng/ml/gr, klinik evreT1c, iki yada daha az core’da tutulum” olanlarda ise RP sonucu unfavorable  hastalık oranının %19 olduğunu bildirilmişlerdir(49).

-Bu çalışmalar biyopsiye göre düşük volümlü GS 3+4 hastaların AS’e alınabileceği düşüncesine cesaret vermektedir. ASCO(American Society of Clinical Oncolgy) de düşük volümlü GS 3+4 hastaların AS’e alınabileceğini belirtmektedir(28). Bu görüşlerin aksine AS’e alınan hastalarda biyopside Gleason grade 4 var olmasının hastalığın ilerlemesinin prediktörü olduğunu bildirenler de bulunmaktadır(50). Toronto AS çalışmasında ortalama 6.3 yıllık takipte orta risk gurubundaki 211 hastanın 14 ünde(%6.6) metastaz gelişirken vs düşük risk gurubundaki 769 hastanın 16 sında(%2) metastaz geliştiği bildirilmiştir(20).

AS’e alınanlarda takiplerde progresyonun (reklasifikasyon gerekliliğinin) prediktörleri

-Genel olarak progresyonun ortak kabul edilen kriteri “başlangıçta GS 3+3 olan hastaların takip biyopsilerinde GS 3+4 yada daha yüksek Gleason skoruna ulaşması, başka bir ifadeyle başlangıçta Gleason Grade Gurup 1 olan hastaların takiplerde Gleason Grade 2 yada daha yükseğe çıkmasıdır. Kanser volümünün artması da progresyon olarak kabul edilmektedir(1). Takiplerde PSA artışını progresyon olarak kabul edenler olmakla birlikte bu konuda genel görüş “tek başına PSA artışının progresyon olarak kabul edilmemesi” yönündedir, daha doğrusu aktif tedaviye (küratif tedaviye) geçmeden önce  hastanın tekrar değerlendirilmesidir(1,38). Aktif izlemde PSA ve PSA kinetiklerinin birçok false-pozitif sonuçlara neden olduğu ve buna bağlı olarak da aktif izlemin durdurulduğu bildirilmektedir(51). Sadece PSA yükselmesi aktif izlemden çıkış için yeterli olmamalıdır, biyopsi sonucuna göre bu karar verilmelidir,  PRIAS çalışmasında da bu görüş vurgulanmıştır(3).

-Aktif izleme alınacak düşük risk gurubu hastalardan siyah ırktan olanların (African American, AA)  takiplerde progresyon riskinin, reklasifikasyon riskinin  beyaz ırktan olanlara (Caucasian, CA) göre daha yüksek olup olmadığı tartışılan konulardan biridir.Genel olarak AS’e katılanlar arasında siyah ırktan olanların oranı  beyazlara göre daha düşüktür. Düşük risk gurubu AA’larda AS sonuçları belirsizdir, düşük risk gurubunda olup AS’e uygun olan AA’larda RP sonuçlarının  aynı özellikteki CA’lara göre daha kötü olduğunu belirtenler yanında farklılık olmadığını belirtenler de bulunmaktadır(52). Schenk et al “lokalize prostat kanseri sebebiyle aktif izlemdekilerde siyah ırka mensubiyetin  reklasifikasyon için riskini” araştırdıkları  prospektif çok merkezli, GG 1 ve GG2 hastaları kapsayan  çalışmalarında; ortalama takibin 3.9 yıl olduğunu, reklasifikasyon oranının her iki ırk gurubunda da %34 vs %34 olduğunu(ns), RP yapılan AS’deki AA vs CA’lar arasında kötü patolojik sonuçlar açısından anlamlı fark olmadığını bildirmişlerdir(53).

-Aktif izlemde olan lokalize prostat kanserlilerde prostat kanseriyle ilgili yada diğer kanserlerle  ilgili aile hikayesi pozitifliğinin AS için risk taşıyıp taşımadığı konusu da tartışılmaktadır.Herediter geçişli Pca’lerinde “germline” mutasyonların özel bir önemi vardır, bunlardan  BRCA2 “germline mutation” lar Pca gelişmesi riskini arttırmaktadır (54-56).  BRCA2 germline mutasyonu olanlarda gelişen Pca’leri daha agressiv özellikte olmakta, daha erken yaşlarda rastlanmaktadır(57-59). BRCA 2 mutasyonu olan AS hastalarında “reclassifications”  riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir(60). Tüm prostat kanserliler için  germline testleri yapmak zorunlu görülmemekte, özellikle yüksek risk gurubunda olanlara yada prostat kanseri ve/veya diğer kanserler için aile hikayesi pozitif olanlara önerilmektedir(61-63). Lokalize prostat kanserlilerin %5 den azında patolojik germline mutasyon olduğu belirtilmektedir(64). Jibara et al nın “aktif izlemdeki lokalize prostat kanserlilerde “prostat kanseriyle yada diğer kanserlerle ilgili aile hikayesi pozitifliğinin  klinik ve patolojik sonuçlara  etkisini” araştırdıkları çalışmalarında; 3211 AS hastasının verilerinin değerlendirildiğini, AS’de iken 753 hastada progresyon geliştiğini ve 481 hastaya RP yapıldığını, progresyon gelişmeyenlerde ortalama takibin 3.7 yıl olduğunu, sonuç olarak AS’e alınacak hastalarda prostat kanseri için  aile hikayesi pozitifliğinin  yada diğer familyal kanserlerle ilgili aile hikayesi pozitifliği anamnezi var olmasının bu hastaları AS dışında tutmak için bir kriter olmayacağını  bildirilmişlerdir(65). Selkirk et al, Herkommer et al, Schneider et al  da AS’deki hastalarda prostat kanseri için aile hikayesi pozitifliği var olanlarla olmayanlar arasında patolojik upgrading riski açısından anlamlı fark olmadığını bildirmişlerdir(66-68). 

-AS’deki hastalarda reklasifikasyon gerekliliğine yaşın etkisiyle ilgili olarak  Salari et al  “AS’deki 60 yaşından genç vs 60 yaş üstü hastalarda AS sonuçlarını” karşılaştırdıkları ve ortalama takip  6.2 yıl olan çalışmalarında  iki yaş gurubu arasında biyopsilerde  progresyon yönünden ve definitif tedavi açısından anlamlı fark olmadığını (ns), iki yaş gurubu arasında  biyopsilerde 5 yıllık progresyonsuz survival açısından anlamlı fark olmadığını (ns), iki yaş gurubunun tedavisiz survival oranlarının %74 vs %71 olduğunu (ns), definitif tedavi oranlarının benzer olduğunu(ns), RP yapılanlarda organa sınırlı hastalık oranının(pT2 hastalık oranının) her iki yaş gurubunda benzer olduğunu(%80 vs %71, p=0.18) bildirmişlerdir(69). Leapman et al nın araştırmasında da AS’deki hastalarda 5 yıllık tedavisiz survival oranlarının 60 yaşından genç olanlarda %65 vs 60 yaşından yukarı olanlarda ise %64 olduğu bildirilmiştir(70). Johns Hopkins çalışmasında ise  daha genç yaştakilerin   takip biyopsilerinde progresyon riskinin daha düşük olduğu belirtilmektedir(71).

– Cary et al nın “GS 3+3, pozitif core sayısının 1/3 den az, hiçbir core’da %50 yi geçmeyen tutulum” olan ve konfirmatuar biyopsi yaparak ortalama 51 ay takip ettikleri 465 hastanın sonuçlarında; konfirmatuar biyopsi sonuçlarına göre hastaların “negatif, progresyonsuz pozitif, progresyonlu pozitif” olarak kategorize edildiği, negatif konfirmatuar biyopsi sonucunun gelmesinin ve düşük PSAD nin progresyon olmadığının anlamlı derecede prediktörü oldukları bildirilmiştir(72). Takip biyopsilerinde negatif sonuç gelmesi yani kansere rastlanmaması kesin kanser yok anlamına gelmez, ancak kanserin düşük volümlü olduğunun bir göstergesi olabilir yada örneklemenin uygun yerden alınamamasına bağlı olabilir. Takiplerde AS hastalarının ortalama %30-%50 de en az 1 defa “kanser negatif “ sonuç geldiği belirtilmektedir(73-75). AS’deki hastalarda “negatif takip biyopsisi”nin prognostik bir faktör olduğu, ilerdeki zamanlarda kanserin progresyonu ve aktif tedavi gerekliliği kararlarını olumlu olarak (yani radikal tedavi gerekmeyeceği kararı verilmesini doğrulayacağı) etkileyeceği belirtilmiştir(74,76,77). Kanada popülasyonunda yapılan çalışmada negatif konfirmatuar biyopsi sonucu olan 149 kişide ortalama 41 aylık takipte negatif biyopsi sonucunun kanser volümü progresyonu ile ters korelasyon gösterdiği(yani negatif biyopsi sonucu olanlarda kanser volümünün daha düşük olduğu), ancak grade progresyonu ile korelasyon göstermediği bildirilmiştir(73). AS’de negatif biyopsi sonucu gelenlere daha az yoğunluklu takip uygulanabileceği tartışılmaktadır. Takip biyopsilerinde birden fazla negatif  biyopsi sonucu gelmesinin sonraki biyopsilerde pozitif sonuç gelme ihtimalini azalttığı, tedavisiz survival’ı arttırdığı, iyi bir prognostik gösterge olduğu belirtilmektedir(78). Ortalama takip süresi 60 ay olan(maksimum 19 yıl)  aktif izlemdeki 810 hastada yapılan değerlendirmede; Pca sebebiyle hiç ölüm olmadığı, 1 hastada metastaz geliştiği(%0.12), 5 yıllık tüm sağ kalımın %98 olduğu, reklasifikasyon için ortalama sürenin(grade yükselmesi için ortalama sürenin) 17 ay olduğu, çok değişkenli analizlerde aktif izlemdeyken  PSAD nin reklasifikasyonla anlamlı derecede ilişki gösterdiği, PSAD  0.10-0.15 ng/ml/gr  olanlarda reklasifikasyon oranının PSAD 0.10ng/ml/gr  dan az olanlara göre anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir(21).

-Konfirmatuar biyopsinin öneminin araştırıldığı Anderson et al nın çalışmasında da konfirmatuar biyopside grade yükselmesinde yaşın anlamlı derecede bir prediktör olduğu(s), prostat volümünün yüksek olmasının  grade yükselmesini anlamlı derecede azalttığı(s) bildirilmiştir(79). Satasivam et al da konfirmatuar biyopside yüksek grade kansere rastlamanın prediktörlerinin PSAD ve pozitif core’lardaki total tümör uzunluğu olduğu,      mpMRI bulgusunun konfirmatuar biyopside grade yükselmesinin prediktörü olmadığı bildirilmiştir(80). Konfirmatuar biyopside negatif sonuç gelmesi progresyon riskinin takiplerde düşük olması  açısından önemi büyüktür. Wong et al ikinci biyopside  negatif sonuç gelenlerde sonradan progresyon riskinin %53 azaldığını(s),  konfirmatuar biyopside kanser görülmemesinin (negatif sonuç gelmesinin) volümle ilişkili progresyonu anlamlı derecede azalttığını  fakat grade ile ilişkili progresyonu etkilemediğini  bildirilmişlerdir(73). Literatürde aktif izlemde olan hastalarda rebiyopside kansere rastlanmaması oranının %21-%52 arasında değiştiği bildirilmektedir(42).

-Lokalize prostat kanserli ve AS’e uygun olan hastalarda biyopsi bulgularında perinöral invazyon (PNI) bulgusunun da sonradan progresyon riskini arttırdığı belirtilmektedir. Moreira et al araştırmalarında  ilk biyopside PNI var olmasının klinik ve patolojik progresyonla anlamlı derecede ilişkili  olduğunu (s), sonuçta PNI’u olup aktif izleme alınanlarda  klinik progresyon riskinin PNI olmayanlara göre 2.5 kat daha yüksek olduğunu, ilk biyopside PNI olanların aktif izlem için uygun aday olmadıklarını  bidirmişlerdir (81).

– Biyopsiye göre GS 3+3 (Grade Gurup 1)  kanserlerin “kanser  olarak sınıflandırılmaması, no cancer” olarak kabul edilmesi görüşü (82) yanında 2019 da ABD’de bunların %50 den fazlasında radikal prostatektomi (RP) uygulandığı belirtilmektedir(83). Guideline’larda  birçok düşük grade  Pca’leri için RP’den ziyade AS’i önerilmektedir(84,85). Pca ilk teşhis edildiğinde yaş 70 den yüksekse progresyon (upgrading) riskinin 2 kattan fazla olduğu belirtilmektedir(86). Daha yaşlı hastalarda AS’de progresyon riskinin yüksek olmasına rağmen  beklenen ömür daha kısa olduğundan  bunların aktif tedavilerden (RP,RT) daha az yararlanacağı dikkate alınarak AS önerisinin daha uygun olacağı belirtilmektedir(87). Geniş ölçekli bir çalışmada 7 yıllık takipte ırk olarak AA’larda  CA’lara göre orta risk gurubuna progresyonun %12 daha yüksek sıklıkta olduğu, fakat metastaz riskinin daha yüksek olduğuna dair yada Pca sebebiyle ölüm riskinin daha yüksek olduğuna dair bulguların olmadığı bildirilmiştir(88). AS’de progresyon riskini etkileyen patolojik faktörler olarak biyopsideki kanser volümü, histopatolojide duktal komponent ve/veya PNI olup olmaması sayılabilir. Johns Hopkins kriterlerine göre her pozitif core artışı reklasifikasyon riskini 1.25 kat arttırmaktadır(45). Pozitif core sayısının önemi yanında pozitif core’daki kanserli dokunun uzunluğu da progresyon (yada upgrading) riskini etkileyen bir faktördür. AS’deki hastalarda progresyon riskini öngörmede yararlanılan  gereçlerden  biri de PSA bazlı biomarker’lardır. PSA kinetiklerinden PSAD’nin AS’dekilerde upgrading ve reklasifikasyon riskini öngörebilmede oldukça yararlı olduğunu gösteren birçok çalışma sonuçları bulunmaktadır(86,88,89). PSAD eşik değeri 0.15 ng/ml/ml kabul edilerek AS’dekilerde daha yüksek PSAD’nin progresyon yada upgrading için 2.6-3.4 kat daha yüksek risk göstergesi olduğu kabul edilmektedir(90,91). AS’deki düşük grade’li prostat kanserlilerde “germline mutasyon” testlerinin progresyonu öngörmede özel bir önemleri vardır. Bu sebeplerle AS’e alınan ve BRCA2 mutasyonu olanlarda upgrading yada progresyon riskinin bu mutasyonu olmayanlara göre oldukça yüksek olduğu belirtilmektedir(60).

Aktif izlemdeki hastalarda progresyon oranları:

– AS’de takiplerde progresyon oranı risk gurubuna göre farklılık göstermektedir. GS 3+4 hastalarda progresyon oranının GS 3+3 hastalara göre 4 kat daha yüksektir(20). PRIAS(The Prostate Cancer Research International Active Surveillance) gurubunun 18 ülkeden 5302 AS hastasını  kapsayan  10 yıllık aktif izlem sonuçlarının bildirildiği çalışmada 5 ve 10 yıllık takipte 1102 hastanın reklasifikasyon (hastalıkta progresyon) sebebiyle AS’den çıktığı, 5 ve 10 yılda reklasifikasyon sebebiyle aktif izlemden çıkma oranlarının %34 ve %41 olduğu, anksiyete nedeniyle çıkma oranlarının çok düşük(%5) olduğu, AS’den kendi isteğiyle çıkıp RP yapılanların %17 sinde ve reklasifikasyon sebebiyle AS’den çıkıp RP yapılanların %36 sında unfavorable patolojik sonuç bulunduğu, sonuç olarak aktif izlemden derhal aktif tedaviye geçiş için kriterin GS’unda yükselme ve evrenincT3 e yükselmesi olduğu, takipte 2 core’dan fazla pozitiflik yada hızlı PSA artışı görülmesinin derhal aktif tedaviye geçiş için endikasyon olmadığı bildirilmiştir(46).

– Musunuru et al AS uyguladıkları düşük ve orta risk gurubu hastaların 10 ve 15 yıllık sonuçlarında “10 ve 15 yıllık metastazsız sağ kalımın düşük risk gurubu için %96 ve %95, orta risk gurubu için de %91 ve %82(s) olduğunu, 10 ve 15 yıllık tahmini ortalama tüm sağ kalımın (OS) düşük riskliler için %84 ve %67  ve orta riskliler için %67 ve %51 olduğunu,  10 ve 15 yıllık tahmini ortalama kansere özgü sağ kalımın düşük riskliler için %98 ve %97, ve orta riskliler için %97 ve %89 olduğunu(s)”  bildirmişlerdir(31).

-Epstein kriterlerine göre çok düşük risk gurubu “T1c, PSAD<0.15 ng/ml/gr, GS≤6, 2 yada daha az core’da pozitiflik, pozitif core’larda %50 yi geçmeyen tutulum” olarak tanımlanmıştır, düşük risk gurubu da “çok düşük risk gurubu için tüm kriterleri taşımayan, GS ≤6 olan, PSA<10 ng/,  evre T1c-T2a” olarak tanımlanmıştır. 1995-2014 döneminde 251 çok düşük riskli ve 557 düşük riskli Pca’lilerin takibinde ilk 2 yılda çok düşük riskli vs düşük riskliler arasında reklasifikasyon oranları  açısından anlamlı  fark olmadığı, 2 yıldan sonraki takiplerde GS 6 dan yukarı yükselmenin  düşük risk gurubunda çok düşük risk gurubuna göre 2.4 kat daha yüksek olduğu(p=0.002) bildirilmiştir(92). Aktif izlemde yüksek reklasifikasyon oranının genellikle ilk 2 yıl içinde olduğu, yıllar geçtikçe bu oranın azaldığı belirtilmektedir. AS’e alındıktan sonra 2 yıl içinde yapılan ve reklasifikasyon gerekmeyen her biyopsiden sonra reklasifikasyon ihtimalinin %30 azaldığı(92), reklasifikasyon gerekmeyen biyopsi sayısı ne kadar yüksekse grade yükselme ihtimalinin o kadar düşük olduğu bildirilmiştir(93).

-AS’e alınanlarda metastaz riski ve metastaz oranları

-Aktif izleme alınan hastaların çok az bir kısmında zamanla metastaz gelişebilmektedir. Yamamoto et al nın aktif izleme alınan hastalardan metastaz gelişenlerin özelliklerini araştırdıkları çalışmalarında; AS’e alınan 980 hastanın ortalama takibinin 6.4 yıl olduğu, bunlardan 30 unda(%3.1) zamanla metastatik Pca geliştiği ve bu 30 hastanın 15 inin Pca sebebiyle öldüğü,  980 hastanın 211 inin(%21.5) orta risk gurubu kanserli oldukları ve kalan 769 hastanın düşük risk gurubu olduğu ve düşük risk gurubundaki  769 hastanın sadece 16 sında(%2.0) metastaz geliştiği, GS 7 olan 133 hastanın 13 ünde(%10) metastaz geliştiği, metastaza kadar geçen ortalama sürenin 6.3  yıl olduğu, istatistiksel analizlerde 10 ve 15 yıllık metastazsız survival’ın %95.1 ve %91.4 bulunduğu, çok değişkenli analizlerde GS 7 olmasının, total 3 yada daha fazla core’da pozitiflik olmasının, PSADT ın 3 yıldan kısa olmasının metastaz için bağımsız prediktörler olduğu, subgurup analizlerde metastaz gelişmesi açısından GS 6 ve PSA 10 ng/ml den yüksek olanların GS 7 ve PSA 10ng/ml den az olanlara göre daha az risk taşıdıkları, GS 6 olup PSA 10 ng/ml den yüksek ve düşük olanlar arasında metastaz riski açısından anlamlı farklılık bulunmadığı bildirilmiştir(20). RP histopatolojisinde GS  6 olan hastaların da çok azında    sonradan metastaz gelişebilmektedir.  Eggener et al nın araştırmasında  RP de GS’u 6 bulunan  dört merkezin toplam 11521 hastasında metastaz gelişme oranı %0.2 olarak bildirilmiştir(94). Bu iki çalışmanın sonuçlarından da görüleceği üzere GS 6 olan hastalarda metastaz gelişme riski gerek AS yapılanlarda gerekse RP yapılanlarda oldukça düşüktür.

– Sunnybrook gurubun %21 i orta risk gurubu hastadan oluşan AS gurubunda 10 yılda metastaz gelişme oranı %3.1 olarak, 10 ve  15 yılda metastazsız survival sırayla %95.1 ve %91.4  olarak bildirilmiştir(20). Johns Hopkins gurubunun AS çalışmalarında da hastaların %71 i çok düşük risk gurubunda olduğu ve 15 yılda metastaz oranı %0.4 ve 15 yılda metastazsız survival %99.4 olarak bildirilmiştir(45,95). MSKCC gurubu da GGG 1 hastalarının AS sonuçlarında 10 ve 15 yılda metastaz riskinin sırayla %0.6 ve %1.5 olduğunu bildirmişlerdir(44). Musunuru et al AS’deki favorable orta risk gurubunda (PSA 10-20 ng/ml, GGG 2-3, cT2c) düşük risk gurubuna göre metastazsız survival’ın daha kötü olduğunu (10 yılda düşük risk gurubu vs favorable orta risk gurubunda sırayla %90.7 vs %95.8, 15 yılda aynı sırayla %82.2 vs %94.6), favorable orta risk gurubunda düşük risk gurubuna göre metastaz riskinin 3.14 kat daha yüksek olduğunu  bildirmişlerdir(31).

-Aktif izlemde olan hastalarda Pca sebebiyle ölüm oranları

-Tosoian et al nın çalışmalarında aktif izlemdeyken 5-8 yıllık takipte hastaların sadece %0.1-2.8 inin Pca sebebiyle öldüğü belirtilmektedir(96). Klotz et al düşük ve çok düşük risk guruplarında olan 993 hastanın 10 ve 15 yıllık aktif izlem sonuçlarını bildiren araştırmalarında “ortalama  6.4 yıllık takipte  149 hastanın öldüğünü ve bu ölümlerden 15 inin(%1.5) prostat kanserinden olduğunu, ayrıca 13 hastada metastaz geliştiğini, tüm gurup için metastaz gelişme oranının %2.8 olduğunu” bildirmişlerdir(97). Bu araştırmaya Taneja SS  editoryal yorumunda  “aktif  izleme alınan düşük risk gurubu hastaların %40-%50 sinde tam değerlendirme yapılamadığını belirtmektedir(98). Göteborg randomize çalışmasında  Pca tespit edilen 1050 hastadan 474 hastanın(%45) aktif izleme alındığı ve ortalama takibin 8 yıl olduğu, aktif izleme alınanların %51 inin çok düşük risk gurubunda, %27 sinin düşük risk gurubunda, %22 sinin de orta risk gurubunda oldukları, toplamda 6 hastanın Pca sebebiyle öldüğü ve bunların hiçbirinin çok düşük risk gurubunda olmadıkları, sonuçta 10 ve 15 yıllık Pca’ne özgü survival’ın çok düşük risk gurubu için %100 ve %100, düşük risk gurubu için %100 ve %94, orta risk gurubu için de %98 ve %90 olduğu bildirilmiştir(30).

Aktif izlem hastalarında radikal prostatektomide  gecikmenin patolojik ve onkolojik sonuçlara etkisi

-Başlıkta belirtilen “RP için gecikme”   kendi isteğiyle AS’den çıkıp RP yaptıranları  ve  kanserde progresyon sebebiyle RP yapılanları kapsamaktadır. Hong et al nın çalışmalarında AS’den ortalama 1.7 yıl sonra RP yapılan 67 hastanın  sonuçları sunulmaktadır; aktif izlemden çıkış  sebeplerinin 46 hastada(%68.7) takip biyopsilerinde tümör volümünde artış ve/veya grade yükselmesi olduğu, 17 hastada(%25.3) hasta tercihi yada anksiyetesi olduğu, 4 hastada da (%6) mpMRI görüntüleme bulgularındaki olumsuz bulgular olduğu belirtilmiştir. Biyopsi sonucu olumsuz bulgular (tümör volümünde artış ve/veya grade yükselmesi) sebebiyle RP yapılan 46 hastadan 30 unda Gleason grade 4-5 in görüldüğü, 21 hastada 3 den fazla biyopsi core’unda pozitifliğe rastlandığı, 12 hastada biyopsi core’unda %50 den fazla tutulum görüldüğü, 8 hastada progresyon sırasında PSA nın 10ng/ml den yüksek olduğu belirtilmiştir(99). RP spesmenlerinin incelenmesinde 67 hastanın 55 inde(%82.1) kanserin organa sınırlı ve 12 sinde(%17.9) ekstrakapsüler yayılımlı olduğu, hiçbirinde SVI olmadığı, 3 hastada LNI bulunduğu, mpMRI bulguları sebebiyle RP yapılan hastaların hiçbirinde ekstrakapsüler yayılım yada SVI gibi kötü patolojik bulguya rastlanmadığı, RP yapılan tüm hastalar için post-op ortalama takibin 3.2 yıl olduğu, 1 hastada(%1.5) biyokimyasal nüks geliştiği, RP den 5 yıl sonra sadece 1 hastanın öldüğü ve sebebin kanser olmadığı belirtilmiştir(99). Sonuç olarak aktif izlemden çıkan yada çıkarılan ve  RP yapılan Pca’lilerin spesmenlerinin çoğunun favorable özellikte(patolojik olarak organa sınırlı) olduğu, aktif izlemdeyken tekrar biyopside grade artışı ve/veya tümör volümü artışının progresyondan ziyade ilk biyopside yeterli örnekleme yapılamadığından kaynaklanmış olabileceği bildirilmiştir(99).

-Johns Hopkins’den Matoso et al nın “aktif izlemden kendi isteğiyle çıkan, biyopside progresyon sebebiyle çıkarılan  ve ilk değerlendirmede aktif izleme uygun görüldüğü halde RP’yi tercih eden  hasta guruplarında radikal prostatektomi  sonuçları” nı bildirdikleri çalışmalarında;  aktif izlemde olup progresyon sebebiyle RP yapılan 80 hastanın(gurup 1), aktif izlemde olduğu halde kendi isteği ile aktif izlemden çıkıp RP yapılan 33 hastanın(gurup 2) ve ilk biyopside aktif izleme uygun görülmeyip RP yapılan (bir anlamda gecikmiş RP yapılan) 24 hastanın(gurup 3) RP sonuçlarının karşılaştırıldığı, guruplarda teşhisten RP yapılıncaya kadar geçen ortalama sürenin sırayla 37 ay, 32 ay ve 30 ay olduğu, RP sonucunda  GS 3+3 oranının gurup 2 de gurup 1 e göre anlamlı derecede daha yüksek bulunduğu(%78.8 vs %46.2,  yani kendi isteğiyle çıkanların büyük çoğunluğunda grade progresyonu olmadığı), yine gurup 1 de gurup 2 ye göre daha yüksek PSAD olduğu(s), PSAD yüksek olanlarda organa sınırlı hastalık oranının daha düşük olduğu(s), dominant tümör volümünün gurup 2 de gurup 1 e göre daha düşük bulunduğu(0.56 vs 1.1 cc, s), klinik önemsiz kanser  sıklığının gurup 2 de gurup 1 e göre daha yüksek olduğu(%48.4 vs %28.4, s), PSAD yüksek olanlarda anterior zonda kanserin biyopside progresyona göre daha yüksek bulunduğu(%55 vs %21.3, s)(bir anlamda PSAD yüksekliğinin anterior zonda tümöre rastlanmasında önemli bir parametre olduğu), sonuçta kendi isteğiyle aktif izlemden çıkanlarda ters patolojik sonuçların biyopside progresyon gösterenlere göre daha az olduğu, anterior zonda tümör için ve organa sınırlı olmayan kanser için yüksek PSAD nin önemli bir parametre olduğu  bildirilmiştir(100). Bu araştırmada aktif izleme uygunluk kriteri olarak her protokolde kullanılmayan, daha çok Johns Hopkins gurubunun protokollerinde kullanılan PSAD nin önemli bir kriter olduğu belirtilmektedir.

-Göteborg randomize çalışmasının türevlerinden olan bir çalışmada başlangıçta aktif izlemde olan sonradan radikal prostatektomi geçirmiş hastaların uzun süreli sonuçlarını araştırmanın amaçlandığı, başlangıçta AS’de olan 132 hastaya sonradan RP yapıldığı bunlardan 73 nün çok düşük risk gurubunda olduğu, 40 nın düşük risk gurubunda olduğu, 19 nun da orta risk gurubunda olduğu, orta risk gurubundaki hiçbir hastada primer Gleason grade’in 4 olmadığı (yani primer Gleason grade’in 3 olduğu), ilk teşhisten RP’ye kadar geçen ortalama sürenin 1.9 yıl, RP den sonra ortalama takibin 10.9 yıl olduğu, ilk teşhisten son takibe kadar geçen ortalama sürenin de 13.9 yıl olduğu, RP’de kötü patolojik gösterge olarak GS>3+4, EPE, PSM, SVI veya pozitif LN varlığının kabul edildiği, sekonder sonuçlar olarak RP’de indeks tümörün ve PSA nükssüz survival’ın araştırıldığı, AS’de her hastaya ortalama 1 takip biyopsisi yapıldığı, AS’i sonlandırmada en çok sebebin kanser volümünde artış yada tekrar biyopside GS’da artış olduğu,

-RP’de 132 hastanın 12 sinde GS>3+4, 29 hastada EPE, 29 hastada PSM, 4 hastada SVI ve 1 hastada LN(+) bulunduğu, ortalama tümör volümünün 0.7 ml olduğu, RP spesmeninde 132 hastanın 52 sinde(%39) en az 1 kötü patolojik göstergeye rastlandığı, 25 hastada PSA nüksü (BCR) geliştiği, 10 yıllık PSA nükssüz survival’ın %79.5 bulunduğu, PSA nükssüz survival’ın tümör risk gurupları arasında anlamlı derecede farklılık gösterdiği, son takipte Pca’den ölen yada metastaz gelişen hasta olmadığı, 132 hastanın 38 inde(%29) index tümörün belirlenemediği, AS’in overtreatment ve undertreatment arasında iyi dengelenmesi gerektiği bildirilmiştir(101).

-Maggi et al nın “aktif izlemde olan düşük ve orta risk gurubu lokalize prostat kanserlilerde uzun sürede metastaz riskini” araştırdıkları retrospektif çalışmalarında; 1990-2018  dönemi kriterlere uygun AS’de olan 1450 hastanın değerlendirildiği, hastaların “1-Gleason GG 1 ve PSAD<0.15 ng/ml/ml, 2-Gleason GG 1 ve PSAD  0.15 ng/ml/ml, 3-Gleason GG 2 ve herhangi bir PSAD değeri” olmak üzere 3 guruba ayrıldığı, ilk teşhiste toplam 1303 hastanın(%90) GGG 1 ve 147 hastanın da (%10) GGG 2 olduğu,

-grade yükselmesi görülenler için ortalama takibin 78 ay olduğu ve Pca teşhisinden son takibe kadar yada ölüme kadar geçen ortalama sürenin 77 ay olduğu, 266 hastanın(%19) 10-15 yıl ve 58 hastanın (%4) 15 yıldan fazla takip edildiği, grade yükselmesi görülenlerde “ilk biyopsi-grade yükselmesi” arasında geçen ortalama sürenin 25 ay olduğu, tüm gurup  için 7 yıl aktif tedavi gerektirmeyen survival (active treatment  free survival) oranının  %59 olduğu, 7 yıllık tedavi gerektirmeyen hasta oranlarının 1.gurup için %69, 2.gurup için %46 ve 3.gurup için de %42 olduğu,

-takip süresince 562 hastaya aktif tedavi uygulandığı (412 hastaya RP, 135 hastaya RT, 11 hastaya ADT ve sistemik tedaviler, 4 hastaya fokal terapi), gecikmiş RP yapılanlarda 61 hastada(%15) patolojik GGG 1, 257 hastada (%63) patolojik GGG 2 ve 91 hastada da (%22) patolojik GGG 3 yada daha yüksek sonuç bulunduğu, RP yapılanların %38 nin pT3 yada daha yüksek, %38 nin EPE’lu ve %23 nün PSM’li olduğu, 15 hastada metastaz geliştiği (%1) ve metastaza kadar geçen ortalama sürenin 62 ay olduğu,  7 yıllık “metastazsız survival’ın” %99 olduğu, 7 yıllık metastazsız survival’ın gurup 1, 2, 3 de sırayla %100, %99 ve %96 olduğu, çok değişkenli analizlerde ilk teşhiste GGG 2 olmasının metastaz için anlamlı derecede daha yüksek risk oluşturduğu, metastaz için diğer risk faktörlerinin PSAV, mpMRI’da PI-RADS 4-5 lezyon olduğu, takiplerde 64 hastanın öldüğü ve bunlardan 4 nün Pca sebebiyle öldüğü (< %1), tüm gurup için ortalama 7 yıllık survival’ın %97 olduğu (guruplarda bu oranın sırayla %98,%96, %87 olduğu), 7 yılda Pca’ne özgü survival’ın %99 olduğu bildirilmiştir(102).

-AS’in indolent (masum) Pca’lerinde aktif tedavileri önleyebilmesi yanında progresyon gelişenlerde de  kür şansının korunabilmesi, gecikmenin kür şansını riske atmaması idealdir. Kısa süreli sonuçların ümit verici olmasına rağmen AS’de olanlarda gecikmiş tedavilerde biyokimyasal nüks (BCR) oranının %20-%50 olduğu bildirilmiştir(97,103). Bu sonuç genel olarak AS’e alınmayan ve RP yapılanların BCR sonuçlarına benzer orandadır. Biyopsiye göre GS  6 hastalarda RP’den sonraki patolojik ve onkolojik sonuçların mükemmel olduğu belirtilmektedir(94,104).  Ancak yüksek volümlü GS 6 hastalığın final patolojide daha yüksek grade’li hastalığın prediktörü  olduğu ve AS’de  bunlarda progresyon riskinin yüksek olduğu bazı araştırmalarda belirtilmektedir(105,106).  Bu sebeple birçok klinisyen biyopsiye göre yüksek volümlü GS 6 hastalığı olanlara RP önerebilmektedir.

–Ahmad et al nın “aktif izlemdeki hastalarda gecikmiş radikal prostatektominin patolojik ve onkolojik sonuçlara etkisini”  araştırıldığı çalışmalarında; 1992-2015 döneminde AS’e alınan 1359 hastadan 170 ne (%12) grade progresyonu/reklasifikasyon sebebiyle gecikmiş RP yapıldığı, AS ile gecikmiş RP arasında geçen ortalama sürenin 31 ay olduğu, RP’den önce ortalama 2 biyopsi peryodu geçirdikleri, karşılaştırmak için doğrudan (ilk teşhis edildiğinde)  RP yapılan Grade Gurup 2 yada daha yüksek 405 hastadan de novo kontrol gurubu oluşturulduğu, AS’de olup gecikmiş RP yapılanlar ile doğrudan RP yapılanlar arasında pT3 hastalık oranlarının sırayla %37 vs %43 (p=0.22) olduğu, Grade Gurup dağılımının benzer olduğu(ns), pozitif cerrahi marjin (PSM) oranlarının benzer olduğu (%21 vs %21, ns), ekstraprostatik yayılımın (, pT3a, EPE) benzer olduğu (%34 vs %41, ns), seminal vezikül invazyonunun (SVI) %4 vs %8 (ns) olduğu, pozitif LN durumunun %1 vs %2 (ns) olduğu, final patolojide gecikmiş RP yapılanlarda kontrol gurubuna göre ortalama kanser volümün daha küçük olduğu(s),

-RP’den sonra ortalama takibin 5.6 yıl olduğu, gecikmiş RP yapılanlardan 1 hastanın ve kontrol gurubundan 6 hastanın Pca sebebiyle öldüğü, 5 yıllık tüm sağ kalımın (OS) sırayla %98.1 vs %99.7 (ns) ve 5 yıllık kansere özgü sağ kalımın (CSS) sırayla %100 vs %99.7 (ns) olduğu, BCR oranlarının aynı sırayla %15 vs %19 (ns) olduğu, 5 yıllık biyokimyasal nükssüz survival oranlarının da %85.8 vs %82.4 (ns) olduğu, RP kötü patolojik bulgular oranının da sırayla %54 vs %59 (ns) olduğu, salvage yada adjuvant RT oranlarının benzer olduğu (ns) ve kontrol gurubundakilerin daha yüksek oranda ADT aldığı(s), sonuç olarak progresyon görülen AS’deki hastaların sonuçlarının benzer risk karekteri gösterenlerin sonuçlarından düşük olmadığı bildirilmiştir(107).

-Tosoian et al grade reklasifikasyonu sebebiyle RP yapılan hasta oranlarının %20 den az olduğunu, bunlarda RP’de Gleason skor 7 yada daha yüksek hastalığa, pT3 hastalığa, PSM’e ve LN metastazına rastlanma oranlarının sırayla %46, %20.3, %13.5 ve %2.3 olduğunu bildirmişlerdir(108). Tosoian et al bir diğer çalışmalarında AS’den sonra herhangi bir sebeple RP yapılan 138 hastada RP’den sonra ortalama 3.8 yıllık  takipte BCR oranının %8 olduğunu bildirmişleridir(95).

–Khatami et al aktif izlemdeyken RP yapılan 70 hastaya ait sonuçlarında 10 hastada(%14) pT3 yada daha yukarı evreye rastlandığını, 9 hastada(%13) biyokimyasal nüks görüldüğünü, PSM oranının %23 olduğunu bildirmişlerdir(109).

-İsveç’de NPCR(National Prostate Cancer Register) kanser kayıt sisteminde RP’ye 2 yıldan fazla gecikme olduğunda erken RP’ye göre kötü patolojik gösterge, salvage RT gerekliliği oranlarının anlamlı derecede yükseklik gösterdiği, Pca sebebiyle ölümün de anlamlı derecede olmayan yükseklik gösterdiği bildirilmiştir(110).

– Aktif izleme uygun olan prostat kanserlilerden hemen RP yapılanlarla takipde  aktif izleme uygun olduğu halde geç dönemde RP yapılanların  patolojik sonuçlarının karşılaştırılması: Filippou et al AS’e uygunluk kriterlerini taşıyan (PSA≤10 ng/ml, cT1-T2, GS 2-6, %33 yada daha az core tutulumu, hiçbir core’da %50 yi geçmeyen tutulum) 678 Pca’liden 521 ine hemen( teşhisten sonra 6 ay içinde) RP vs 157 sine geç dönemde (aktif izlem devam ederken teşhisten  ortalama  20 ay sonra) RP yapıldığını, RP spesmeninde kötü patolojik sonuçlar açısından (Gleason grade 4 yada 5 bulunması, EPE, SVI, pozitif LN, PSM) iki gurup arasında anlamlı derecede farklılık bulunmadığını, gecikmiş RP gurubunda 25 hastada(%46) en az bir kötü patolojik sonuç görülürken bu oranın hemen RP yapılanla 71 hastada(%44) olduğu(ns) bildirmişlerdir(111).

-Benzer bir çalışma da Johns Hopkins’den yapılmış olup aktif izlemde olan “favorable  riskli(çok düşük yada düşük risk gurubu hastalar)” hastalardan hemen RP yapılanlar yani teşhisten sonra ortalama 3 ay içinde hastalıkta bir ilerleme olmadığı halde hastanın isteğiyle ameliyat yapılanlar  ile gecikmiş RP yapılanların, yani teşhisten sonra ortalama 2 yıl içinde hastanın kendi siteğiyle RP yapılanların  kötü patolojik sonuçlar(SVI, Gleason grade≥4 bulunması, LN pozitifliği) açısından karşılaştırılması yapılmıştır; iki gurup arasında tüm sayılan parametreler yönünden anlamlı farklılık bulunmadığı bildirilmiştir(108). Tosoian et al nın bu çalışmasına yapılan editoryal yorumda da yapılan bir retrospektif analizde aktif izlemden sonra ortalama 2.1 yıl içinde yapılan RP sonuçlarında kötü patolojik sonuç gelişmesi riskinin artmadığı belirtilmektedir(112). Bu araştırmacılardan çıkan sonuçlara göre aktif izlemin çok düşük ve düşük risk gurubu hastalar için güvenli bir protokol olduğu, sonradan(ortalama 2 yıl içinde) RP yapılması durumunda gecikmenin kötü patolojik sonuçlar oluşması riskini arttırmadığı görülmektedir.

– Auffenberg et al nın çalışmasında da düşük risk gurubunda olan ve önce aktif izlem uygulanan  79  hastaya teşhisten ortalama 404  gün sonra gecikmiş RP yapıldığı, düşük risk guruplu 778 hastaya da  hemen RP yapıldığı, RP spesmeninin incelenmesinde gecikmiş RP yapılanlarda GS≥7 hastalığa rastlanma oranının %69.2 vs hemen RP yapılanlarda da %48.8 olduğu (s), kötü patolojik sonuçlar olan PSM, EPE, SVI, LNI oranlarının benzer olduğu bildirilmiştir(113). Bu çalışma sonuçları da aktif izlemden sonra RP’ye geçişte kötü patolojik sonuçların hemen RP yapılanlara göre artmadığını, bir anlamda düşük risk gurubundaki pek çok hastaya aktif izlemin uygun bir protokol olduğunu göstermektedir.

Aktif izleme uygun olan GS 6 (Gleason Grade Gurup 1)  prostat kanserlilerden radikal prostatektomi yapılanlarda ameliyat histopatolojisinde kötü patolojik göstergelerin pre-op prediktörleri

-AS kriterlerine uygun  olduğu halde RP yapılanlarda aşağıda belitilecek prediktörleri taşıyanlarda  RP histopatolojisinde kötü patolojik göstergelerle karşılaşılabilecektir. Genel kriterlere göre klinik evre T1c-T2, GS 6 yada daha düşük Pca’lilerin aktif izlem için uygun oldukları kabul edilmektedir. GS 6 Pca’lilerden RP yapılanların ortalama üçte birinde  grade yükselmesi yada evre yükselmesine rastlanmaktadır(114). National Prostat Cancer Register of Sweden(NPCR) baz alınarak 2007-2011 arasında biyopside GS 6 olan 13159 Pca’lide yapılan araştırmada; bunların 4500 üne RP yapıldığı ve bunların 2205 inin extended  biyopsili  olduğu, kötü patolojik sonuç kriteri olarak GS ≥7, evre yükselmesi olarak da pT3 yada daha yukarısının kabul edildiği, RP sonucunda %50 vakada kötü patolojik sonuç bulunduğu, kötü patolojik sonucun prediktörleri olarak yaşın daha yüksek olması, yüksek serum PSA, PSAD > 0.15 ng/ml/gr olması, DRE de palpabl kitle olması, biyopside kanser uzunluğunun 4mm den fazla olması belirtilmiştir(115). Yani RP de kötü patolojik sonuç gelenlerde bu sayılan prediktor faktörlerin  kötü patolojik sonuç gelmeyenlere göre daha yüksek olduğu belirtilmektedir. Ayrıca prostat volümünün 40 ml den yüksek olmasının kötü patolojik sonuçla ters ilişki gösterdiği bildirilmiştir(115). Johns Hopkins’den yapılan araştırmalarda da siyah ırka mensup  GS 6 olanlarda beyaz (Caucasian) olanlara göre RP sonucu yüksek grade’e yükselmesi  riskinin çok daha yüksek olduğu bildirilmiştir(116,117). Bununla birlikte AS’e uygun olan ve RP yapılan siyah ırktan kişilerle beyaz ırktan kişiler arasında RP’de grade ve evre yükselmesinin benzer oranda olduğunu, biyokimyasal nüks oranının benzer olduğunu bildiren çalışma sonuçları da vardır(118,119). Cohn et al da konfirmasyon biyopsisinde reklasifikasyon için siyah ırktan olmanın, PNI’un,  body mass index’in (BMI’nın),  PSAD’nin ve ilk biyopside(diagnostik biyopside) pozitif core sayısının anlamlı  prediktör olduğunu belirtmişlerdir(120), ancak bunu doğrulamayan araştırmacılar da bulunmaktadır(121,122). Loeb et al GS 6 olan hastalarda AS’e uygun olanları belirleyebilmede, RP sonucu kötü histopatolojik göstergelerle karşılaşma riskini azaltabilmede “F/T PSA düşüklüğünün, yüksek prostate helth index’in(PHI), yüksek PSAD’nin dikkate alınmasını önermekteler ve  bu faktörleri taşıyan biyopsiye göre GS 6  kanserlilerde AS kararında dikkatli olmak gerektiğini” belirtmektedirler(86). Ankerts et al ise aktif izlemdeki GS 6 olan 859 hastada ortalama 35.8 aylık takipte hastalara ortalama 2 takip biyopsisi yapıldığını, takiplerde hastaların %36 sında biyopsilerde kansere rastlanmadığını, progresyon için anlamlı derecede risk faktörlerinin  yüksek PSA seviyesi olduğunu, ilk biyopsideki pozitif core yüzdesinin yüksekliği olduğunu ve negatif biyopsi hikayesi olmaması olduğunu  bildirmişlerdir(123).

– Dinh et al nın “ düşük risk gurubunda olup radikal prostatektomi  yapılan 10000 hastada grade ve stage yükselmesinin prediktörleri”ni araştırdıkları çalışma (124) AS’e uygun olan düşük risk gurubu hastalarda RP’nin  hangi özellikteki hastalar için uygun olduğuna, hangilerinin AS’e uygun olduğuna  ışık tutmaktadır. Bu çalışmada düşük risk gurubu kriterleri  “klinik evre cT1c/cT2a, PSA< 10ng/ml, GS= 3+3” olarak belirtilmekte, çalışmanın 2010-2011döneminde SEER verileri baz alınarak yapıldığı, hastaların %92.7 sinin cT1c ve %7.3 ünün de T2a olduğu,  grade yükselmesi olarak GS 7-10 olması ve stage yükselmesi olarak da pT3-T4/N1 olmasının kabul edildiği, RP sonucunda %44 hastada grade yükselmesi ve %9.7 hastada stage yükselmesi tespit edildiği, grade yükselmesi görülenlerin %86.2 sinde GS nun  3+4 e ve %10.6 sında da 4+3 e, %1.3 ünde de 8-10 a  yükseldiği, çok değişkenli analizlerde  yaşın, PSA nın ve core’daki tümör tutulum yüzdesinin grade ve evre yükselmesiyle anlamlı ilişki  gösterdiği fakat ırkın anlamlı ilişki  göstermediği, yani yaşın 60 dan yukarı olmasının, PSA nın 5ng/ml den yüksek olmasının ve core’daki tümör tutulum yüzdesinin %25 den fazla olmasının grade  ve stage yükselmesiyle anlamlı ilişki gösterdiği bildirilmiştir(124). Bu geniş serili çalışma sonuçlarından da görüldüğü gibi grade yükselenlerin çoğunda pre-op GS 6 nın post-op GS 3+4 olduğu, evre yükselmesinin de çok az hasta gurubunda olduğu görülmektedir.

-Düşük risk gurubunda olup AS’e uygun olan fakat RP yapılan hastalarda kötü patolojik göstergelerin (grade ve stage yükselmesi, organa sınırlı olmayan hastalık gibi) prediktörlerinden birinin de obezite olduğu iddia edilmektedir(125-128).

-Düşük risk gurubu hastalarda biyopsideki tümörün anatomik  lokalizasyonunun da RP’de kötü patolojik göstergelerin prediktörü olabileceği iddia edilmektedir.

Aktif izlemde mpMRI’nın yeri

-Aktif izlemde progresyon riskini öngörmede yada progresyon riskinin prediktörleri arasında biyopsideki mpMRI bulgularının önemi tartışmalıdır.  Schoots et al  aktif izlemdeki hastaların 2/3 ünde mpMRI da Pca yönünden şüpheli bulgular olduğunu, RP verilerine göre mpMRI’da pozitif bulgu gösterenlerde negatif bulgu gösterenlere göre  daha fazla grade yükselmesi  görüldüğünü (%43 vs %27, s), bunun yanında pozitif  mpMRI bulguları gösterenlerde  negatif MRI bulguları gösterenlere göre  stage yükselmesinin(T2 nin üstünde olmasının)  anlamlı derecede olmadığını (%10 vs %8, ns), bu sebeple aktif izlemde mpMRI’nın öneminin tam belirlenemediğini, bunun için prospektif çalışmalar gerektiği bildirilmiştir(129). Recabal et al da mpMRI ile hedeflenmiş biyopsinin aktif  izlemdeki hastalarda  sistematik biyopsiye göre daha yüksek grade kanserleri tespitinin arttığını, buna rağmen aktif izlemde olup düşük grade kanserli hastalarda sistematik biyopsinin göz ardı edilemeyeceğini, çünkü mpMRI ile hedeflenmiş biyopside daha az biyopsi core’u olmasına rağmen yüksek grade kanseri kaçırma oranının yüksek olduğunu  bildirmişlerdir(130). AS’de olan hastalarda tekrarlayan biyopsiler yerine mpMRI ile değerlendirme yapılması ve bunun sonucuna göre şüphe derecesi yüksek lezyon(PI-RADS 3-5) tespit edilirse biyopsi yapılması ve bunun sonucuna göre progresyon olup olmadığının değerlendirilmesinin yeterli olup olmayacağı, bir anlamda bu öneri uygulanırsa csPca’larda büyük oranda kaçırma olup olamayacağı sorusu sıklıkla gündeme gelmektedir. Bu öneri yapılırken biyopsinin invaziv özelliklerinden kaçınma ve buna bağlı morbiditeleri önleyebilme, ekonomik maliyeti düşürme amaçlanmaktadır. Bazı araştırmacılara göre düşük risk gurubu hastalarda mpMRI bulgularının stablitesi bunlarda reklasifikasyonun  gerekmeyeceğinin  göstergesi olup bunlara tekrar biyopsiden sakınılabilecektir(131-134).  Chesnut et al nın “AS’deki hastalara standart takip biyopsileri versus 3.yılda mpMRI ile değerlendirerek mpMRI’daki değişikliklere göre hangilerinde takiplerde biyopsinin şart olduğunu yada Grade Gurup 2 yada daha yukarı evreye yükseldiklerini belirleyebilmek, mpMRI’daki bulgulara göre hangilerine takip biyopsisi yapılmayabileceğini belirlemek” amacıyla yaptıkları prospektiv araştırmada ise  “AS’de mpMRI bulguları ve klinik bulgular dikkate alınarak bir gurup hastada biyopsiden sakınılabilmesine rağmen önemli bir oranda csPca’nin kaçırılabileceğini, bu sebeple AS protokolüne bağlı kalarak biyopsilerin mpMRI bulgularını ve klinik bulguları göz önüne almaksızın belirlen aralıklarda yapılmasının doğru olacağını” bildirmişlerdir(135). Wang et al da “AS’deki hastalardan ilk değerlendirmede mpMRI’da PI-RADS skoru 5 olanlarda takiplerde progresyon riskinin yüksek olduğunu”, progresyon riskini etkileyen diğer  faktörün de yüksek PSAD olduğunu belirtmişleridir(136).

– ASIST çalışması AS deki hastalarda takip biyopsilerinde  yüksek grade’li kanser  odağını tespitte mpMRI hedeflenmiş vs standart TRUS biyopsi (SBx) sonuçlarını karşılaştırılmıştır; sonuçta   standart biyopsi ile  %23 oranında vs hedeflenmiş biyopsi + standart biyopsi(füzyon biyopsisi de denebilir) ile de %21 oranında Grade Gurup  2 kanser tespit edildiği ve farkın istatistiksel olarak anlamsız olduğu bildirilmiştir(137). Bu çalışmanın devamı olan çalışmada ise ikinci yıl sonuçlarında  GG 2 kanser tespit oranının SBx vs mpMRI/TRUS biyopside sırayla %23 vs %9.9 bulnduğu(s), bunun “ilk takip biyopsisi SBx vs mpMRI/TRUS yapılan GG1 olan hastalarda  GG2 yada daha yükseğe progresyonun 2. yıl biyopsisinde sırayla %27 vs  %13 olduğu(s)” anlamına geldiği bildirilmiştir(138). Bu çalışma sonuçlarına göre Klotz et al AS’deki GG1 hastaların takip biyopsilerinde csPca’lerini belirleyebilmek, kaçırmamak amacıyla mpMRI/Sistematik biyopsinin sadece sistematik biyopsiye göre daha yararlı olduğunu belirtmiş olmaktadırlar.

-Yerram et al  “aktif izlemdeki hastalarda mpMRI hedeflenmiş biyopsi ve sistematik biyopsi ile grade progresyonunun tespiti” amacıyla yaptıkları prospektif araştırmalarında 2 yılda 90 hastada(%32.5) grade progresyonu görüldüğü ve grade progresyonunu GGG1 ve GGG 2 hastalarda belirlemede sadece hedeflenmiş mpMRI biyopsinin ve mpMRI/TRUS füzyon biyopsinin sadece TRUS sistematik biyopsiye üstün olduğu bildirilmişlerdir(139). Yerram et al nın çalışmasına  Filson CP tarafından yapılan editoryal yorumda (140); reklasifikasyonun sadece grade progresyonuna göre yapıldığı, bunun eksik bir değerlendirme olabileceği, zira mpMRI hedeflenmiş biyopsiden sonra hastaların 1/3 nün RP’ye gittiği ve bunların %14 de upgrade, %21 de downgrade görüldüğü(141), benzer sonuçların diğer çalışmalarda da görüldüğü(142), tedavi kararının sadece grade değişikliği üzerine verilmesinin undertreatment veya owertreatment yaratabileceği, tedavi kararı vermede genomik testlerin de yararlı olabileceği, genomik testlerden sonra mpMRI hedefli biyopsilerin en doğru örnekleme için uygun olacağı belirtilmiştir.

-Kinnaird  A, Yerram NK, O’Connor L et al nın “prostat kanserinin aktif izleminde mpMRI rehberliğinde biyopsi” başlıklı yeni prospektiv araştırmalarında  konfirmatuar biyopsiden sonra GG 1 hastalarda 2-5-7 yılda “upgrade-free probability”nin sırayla %83, %62 ve %55 olduğunu, AS’e giren 519 hastadan 116 hastaya konfirmatuar biyopsi sonrası aktif tedavi (RP, RT) yapıldığını ve bunlardan 67 hastaya konfirmatuar biyopsiden sonra ortalama 30.5 aylık sürede RP yapıldığını, RP yapılan bu 67 hastadan 58 de (%92) final patolojide Gleason Grade Gurup’un mpMR rehberliğinde biyopsi ile aynı yada daha düşük olduğunu, GG 3 yada daha yükseğe grade yükselmesi ile AS süresinin anlamlı ilişki göstermediğini (ns), final patolojide 11 hastada (%15) GG 4-5 kanser ve 2 hastada (%3) pozitif LN bulunduğunu  bildirilmişlerdir(143).

-AS’de mpMRI’in önemi ile ilgili olarak genel görüş “ biyopsi öncesi hastalara mpMRI yapılmasının ve biyopsilerin mpMRI/TRUS füzyon biyopsi tekniği ile yapılmasının daha güvenilir olduğu, takiplerde ise mpMRI ile takibin yada takip biyopsilerinin mpMRI eşliğinde yapılmasının ilave bir yarar getirmediği(144,145)”,  AS’deki hastalarda seri mpMRI’nın biyopsi yapıp yapmama yada hastaların AS’den çıkarılması kararında mpMRI bulgusunun merkezi rol (karar verici) olamayacağı, diğer klinik parametreleri de göz önüne almak gerektiği(146) tarzındadır.

– Lonergan et al  ve Kornberg et al AS’ e başlarken  mpMRI’da PI-RADS 4-5 lezyon var olmasının takip biyopsilerinde reklasifikasyon (upgrading) için risk oluşturmadığını bildirmişlerdir(147,148).

                                                                                      Dr. Mesut Çetinkaya

                                                      Mayıs 2024-Ankara