-Üroloji literatüründe radikal prostatektomi sonrası PSA takibinde ve biyokimyasal nüks kararı vermede bazıları aynı anlamda bazıları da yeni kriterlerden oluşan “Ultrasensitive PSA, Undetectable PSA, Persistent PSA, Low detectable PSA, Sensitive PSA” gibi tanımlar kullanılmaktadır. Bunlardan “persistent PSA” tanımı yakın zamanda kullanılmaya başlanan bir kavramdır, bu kavramın biyokimyasal nüks (BCR) tanımından farklılıkları ve öneminin açıklanması yararlı olacaktır. Yakın zamanda EAU biyokimyasal nüksü  “düşük risk gurubu BCR, yüksek risk gurubu BCR” olarak kategorize etmiştir. Bu kategorizasyonun klinik kullanımdaki yararlarının da açıklanması gerekmektedir. RP’den sonra nadir PSA’ya ulaşma süresinin 4-6 hafta olduğu, RT den sonra ise 18-36 ay içinde nadir PSA seviyesine ulaşıldığı bildirilmektedir(1,2).

Peristent PSA tanımı

-“The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019” (APCCC 2019) sonuçlarında BCR ve persistent PSA için şu bilgiler  verilmiştir;

-EAU ve ASTRO kriterlerine göre RP’den sonra PSA nüksü yani biyokimyasal nüks (biochemical recurrence, BCR) “ PSA 0.2 ng/ml” olarak tanımlanmıştır,

– EAU guideline’da  persistent PSA  “RP’den 4-8 hafta sonra 0.1 ng/ml den yüksek PSA seviyesi” olarak tanımlandığı, NCCN guideline’da da “undetectable PSA seviyesinin görülememesi, bu seviyeye ulaşılamaması” olarak tanımlandığı yani RP’den 4-8 hafta sonra PSA’nın 0.1 ng/ml yada daha yüksek olması ve BCR eşik değeri olan 0.2 ng/mlden düşük ve 0.1 ng/ml den yüksek olarak tanımlandığı,

– RP’den sonra persistent PSA’nın  kötü onkolojik sonuçlarla ilişki gösterdiği, prevalansının RP yapılmış hastalarda  %5-20 olduğu,  persistent PSA  için artmış risk faktörlerinin  “daha yüksek pre-op PSA, daha yüksek patolojik tümör evresi, patolojik ISUP grade 3-5, PSM ve pN1” olduğu belirtilmiştir(3).

-“The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2022” raporlarında da persistent PSA için şu bilgiler-sonuçlar  verilmiştir(4): 

-Çalışmalarda persistence PSA “RP’den 4-8 hafta sonra detectable PSA (PSA  0.1 ng/ml)” olarak tanımlandığı(5,6),

-bazı çalışmalarda “persistence” PSA’nın hastalığın (prostat kanserinin) daha ilerlemiş olmasıyla (pozitif surgical margin-PSM, patolojik evre > T3a, lenf nodu pozitifliği yada ISUP grade > 3) ilişkili olduğu ve kötü prognozun göstergesi olduğunun  belirtildiğ(7-9), konvansiyonal görüntülemelerle düşük PSA seviyelerinde rezüdüel Pca’ni tespit zor olduğu yada tespit edilemediği, PSMA PET ile rezüdüel kanserlerin  çok düşük PSA seviyelerinde, özellikle PSA > 0.2 ng/ml olduğunda, tespit edilebildiği(10,11) belirtilmektedir.

-EAU guideline’da post-op PSA > 0.2 ng/ml olanlarda PSMA PET yapılması önerilmiştir(12). Peristent PSA’lı hastaların salvage radyoterapiden (sRT’den) (  ADT) yarar görüp görmediği belirsizdir. Persistent PSA’lı hastalarda risk faktörleri (primer tümör yerinde mikroskopik tümör var olması [R1], pT3, ISUP grade 4-5 gurup) klinik sonuçları  ve tedavi seçimini etkileyebilmektedir. Ploussard et al nın sistematik review çalışmalarında persistent PSA’lı hastalarda sRT uygulanmasının  (  ADT) survival’da  iyileşme sağladığı belirtilmiştir(6). Daha küçük sayıda hasta gurubunda yapılan araştırmada da RP’den sonra pT3 ve/veya R1 persistent PSA’lı hastalarda sRT + 2 yıl ADT  uygulanmasının olumlu sonuçlar verdiği bildirilmiştir(13). RP’den sonra peristent PSA’lı ve konvansiyonal görüntüleme bulguları negatif 165 hastada gerçekleştirilen EMPIRE faz 2/3 çalışmada, ki nüks araştırması   ¹⁸ F-PET ile  yapılmıştır, cerrahiden sonra sRT uygulanmasında biyokimyasal nükssüz survival’da (bRFS) ve tüm sağ kalımda anlamlı derecede iyileşme olduğu bildirilmiştir(14). Bu çalışmalar persistant PSA’lı hastalara  sRT uygulanmasının survival açısından yararlı olduğunu göstermektedir. Ancak gerek BCR’lü gerekse persistant PSA’lı her hastada klinik nüks gelişeceğini söylemek mümkün değildir. Bu sebeple persistant PSA’lı bazı hastalara sRT uygulamak “overtreatment” olabilecektir.

-RP sonrası persistent PSA’lı hastalara PSMA PET yapılması için panelistler kesin (strong) konsensusa varmışlardır(4). RP sonrası persistent PSA’lı hastalarda PSMA PET bulgusu negatif bulunduğunda ve risk faktörleri varsa  bunlara sRT ve sistemik tedavi yapılması konusunda konsensusa varılmıştır.

-RP sonrası peristant PSA’lı, BCR’lü ve negatif  PSMA PET sonucu olan ve EAU risk kriterlerine göre  düşük risk gurubunda olanlarda sonuçlar genellikle daha olumlu (favorable) olmaktadır, bunlarda hemen tedavi yapıldığında daha iyi sonuçlar alındığını gösteren deliller son derece kısıtlıdır. Bu sebeple guideline’lar belirtilen özellikteki hastalara  hemen tedavi yerine izlemi önermektedirler.

-RP sonrası BCR’lü ve EAU kriterlerine göre yüksek riskli hastalarda PSA > 0.2-0.5 ng/ml iken PSMA PET yapılması konusunda konsensusa varılmıştır(4). Sonuç olarak kombine değerlendirildiğinde  panelistlerin %81 i EAU yüksek risk kriterinde olan ve PSMA PET negatif olanlara  “beraberinde sistemik tedavi olsun yada olmadan sRT yapılmasını” uygun bulmuşlardır.

-BCR’lü hastalarda tedavi kararı vermede genomik sınıflamanın rutin kullanılmaması ile ilgili konsensusa varılmıştır.

-EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG “Prostat Kanseri-2020 update Guideline. Part I: Tarama, teşhis, ve küratif amaçlı lokal tedavi” guideline’da persistent PSA ile ilgili olarak;

-RP’den sonra 4-8 hafta içinde PSA  0.1 ng/ml olması durumu “persistent PSA” olarak tanımlandığı, peristent PSA durumuna  RP sonrası hastaların %5-%20 de rastlandığı, persistent PSA durumu görülen hastaların %74 de PSA’nın  daha ileri progresyon gösterdiği ve bunlarda metastaz ve ölüm riskinin  artmış olduğu,  bu sonuçlara rağmen persistent PSA’lı hastaların tümünde de klinik progresyon görülmediği (yani büyük oranda klinik progresyon görülürken bir kısmında klinik  progresyon görülmemektedir) bildirilmektedir(12).

–“Persistent PSA yüksekliği” kavramı tam olarak biyokimyasal nüks değildir,  RP sonrası undetectable PSA değeri ile  BCR arasında ara bir değerdir. Persistent PSA yüksekliği olanların  çoğunda   BCR gelişeceği malumdur.

-RP’den 6 hafta sonraki PSA’nın ≥ 0.1 ng/ml olmasını persistent  PSA yüksekliği olarak kabul eden birçok çalışma vardır(15-17). Ploussard et al persistent PSA yüksekliği olanların %75 de BCR geliştiğini belirtmişlerdir(18). PSA’nın yarı ömrü 3.15 gün olup serum PSA değeri ≤ 50 ng/ml olan kişilerde RP’den 4 hafta sonra genelde undetectable seviyeye indiği belirtilmektedir(19).  pN1 hastalarda RP sonrası persistent PSA yüksekliğinin daha yüksek oranda klinik nüks ve daha yüksek oranda kansere özgü mortalite riski taşıdıkları belirtilmiştir(16).

-Preisser et al nın “RP’den 6 hafta sonra ölçülen PSA değerlerinde persistant olarak yükseklik gösterenlerin uzun süreli onkolojik sonuçlarını”  araştırdıkları çalışmalarında; persistant PSA (pPSA) yüksekliğinin PSA≥0.1 ng/ml olarak kabul edildiği, PSA<0.1 ng/ml olan değerlerin undetectable PSA olarak değerlendirildiği, değerlendirmeye uygun olan 11604 hastanın sonuçlarında hastaların %8.8 nin (n=1025) persistant PSA yüksekliği(pPSA) gösterdikleri vs %91.2 sinin(n=10579) undetectable PSA’lı (uPSA)oldukları, RP’den 6 hafta sonra  ölçümlerde pPSA’lı olan hastaların %10 nun(n=125) sonraki testlerde uPSA değeri gösterdikleri (yani pPSA’lı olan hastaların %10 da PSA’nın progresyon göstermediği ve uPSA seviyesine indiği),

-pPSA’lılarda ve uPSA’lılarda ortalama takip sürelerinin 46.4 ay vs 61.8 ay olduğu, pPSA’lıların daha yaşlı(s), daha yüksek oranda GG 5 patolojik evrede oldukları (%19.6 vs %2.5, s), daha yüksek oranda PSM’li oldukları(%42.9 vs %15.1, s), pT3b evresinin pPSA’lılarda daha yüksek oranda olduğu(%45.2 vs %8.1, s), pN1 oranının daha yüksek olduğu(%30.2 vs %3.7, s),

-pPSA’lıların %21.6 da vs  uPSA’lıların %2.4 de metastaz geliştiği(s), bu  gelişen metastazların pPSA’lılarda sıklıkla M1a vs uPSA’lılarda gelişen metastazların da sıklıkla M1b olduğu,

-RP’den sonra 15 yılda metastazsız survival’ın pPSA’lılarda vs uPSA’lılarda %53 vs %93.2 olduğu(s), çalışma peryodunda pPSA’lıların %10.3 nün vs uPSA’lıların %5 nin öldüğü(s), bu ölümlerin sebebi Pca olanların oranının sırayla %6.2 vs %0.8 olduğu(s),

-RP’den sonra 15 yılda tüm sağ kalımın sırayla %64.7 vs %81.2 olduğu(s), kansere özgü sağ kalımın(CSS) 15 yılda %75.5 vs %96.2 olduğu(s),

-sonuç olarak pPSA’nin metastaz, ölüm ve kansere özgü ölüm için anlamlı prediktör olduğu bildirilmiştir(20).

Biyokimyasal nüks tanımı (BCR)

-Biyokimyasal nüks “lokalize prostat kanserinin radikal tedavisinden (RP veya RT) sonra ölçümlerde klinik nüks bulgusu olmadan sadece PSA’nın belirli bir eşik seviyenin üstünde olması” durumudur. RP yapılanlarda BCR “RP’den ortalama 4-6 hafta sonra  serum PSA değerinin  0.2 ng/ml yada daha yüksek olduğu halde henüz klinik nüks olmaması” durumudur. Radikal tedavi olarak RT uygulananlarda BCR kriteri farklıdır.

– RP’den sonra  biyokimyasal nüksün tanımında tam bir konsensus henüz yoktur. Mir et al Literatürde 14 farklı BCR tanımı olduğunu(21), Cookson et al ise  54 farklı biyokimyasal nüks tanımı olduğunu bildirmişlerdir(22). Bilindiği üzere biyokimyasal nüks gösteren hastaların bir kısmında sonradan klinik progresyon gelişebilmektedir,  klinik progresyon gelişebilecek BCR’lü hastaların  önce belirlenebilmesi durumunda bunlara erken salvage tedavilerin uygulanması söz konusudur. Salvage tedavi gereken hastalarda erken salvage tedavilerin  geç yapılanlara göre genellikle daha yararlı olduğu kabul edilmektedir. Diğer yandan her biyokimyasal nüks  klinik progresyona yol açmamakta, bunlara salvage tedavi uygulanması durumunda gereksiz tedavi (overtreatment) yapılmış olacaktır.

-RP sonrası tespit edilebilir PSA değerinin  kanser sebebi dışında ameliyat sahasında kalmış benign prostat dokusundan, PSA salgılayan prostat dışındaki glandlardan da kaynaklanabileceği bilinmektedir.  Bu sebeple ilk biyokimyasal nüks değeri olarak hangi PSA cut off  değerinin sonradan progressiv PSA artışına yol açabileceğinin ve klinik progresyona yol açabileceğinin bilinmesi son derecede önemli olmaktadır.

–İkibinli yılların başlarına kadar BCR için kabul edilen eşik PSA değeri 0.4 ng/ml yada daha yüksek değerlerdi(23). Daha sonra BCR için eşik değer 0.2 ng/ml yada daha yüksek değerler olarak kabul edilmiştir, günümüzde bu eşik değer birçok guideline’da belirtilmektedir.

-Önceleri (historik olarak) RP’den4-6 hafta  sonra PSA  0.2 ng/ml olması ve 2.ölçümde de bu değerlerin bulunması  BCR olarak kabul edilirken sonradan NCCN ve EAU guideline’larında bu tanım değiştirilmiştir;  “daha önce undetectable  PSA seviyesi olan, sonraki 2 yada daha fazla ölçümlerde PSA artışı görülmesi “ BCR olarak tanımlanmıştır(12,24). Yani guideline’lar BCR’lü kabul edilen bir kişide RP’den sonra “undetectable PSA” değeri tespit edilen kişilerde sonradan PSA’nın 0.2 ng/ml yada daha yükseğe çıkması  BCR olarak kabul edilmişdir.  RP sonra ilk ve ikinci ölçüm PSA değerlerinin 0.2 ng/ml yada daha yüksek bulunması bir anlamda BCR tanımının dışında tutulmuştur.

-Önceki serilerde Amling et al RP’den sonra BCR’lerin %94 nün ilk 5 yıl içinde geliştiğini bildirmişleridir((25). Ancak klinik olarak prostat kanserinin risk gurubuna göre ve RP sonucundaki organa sınırlılık ve diğer patolojik göstergelere göre bu oran  farklılık gösterebilir.

-RP sonrası PSA<0.2 ng/ml olanlarda PSMA PET’de pozitif bulgu ihtimalinin %33 olduğu, PSA 0.2-0.5 ng/ml olanlarda bu ihtimalin %45 olduğu bildirilmiştir(10). Guideline’larda BCR’lü hastalarda PSA > 0.2 ng/ml olduğunda PSMA PET yapılması önerilmekte fakat salvage tedavi planlanmışsa PSMA PET’de pozitif sonucun beklenmemesi (yani pozitif sonuç çıkmasa bile salvage tedaviye başlanması) önerilmektedir(12).

-EAU guideline’na göre RP sonrası 2 ardışık PSA artışı olduğunda  PSMA PET negatif olması durumunda salvage tedavi, erken salvage sRT geciktirilmemelidir, PSA spesifik eşiğe ulaşmadan sRT yapılması önerilmektedir(12).

-Mir et al nın “ RP’den sonra patolojik risk faktörlerine bağlı olarak biyokimyasal nüksün optimal tanımlanması ve erken salvage tedavi için uygun adayların belirlenmesi” amacıyla yaptıkları araştırmada; 2348 hastada PSA progresyonu tanımı için eşik değer olarak 0.1 ng/ml üstündeki değeri kabul ettiklerini ve klinikopatolojik özellikleri göz önüne almadan bu kriter doğru kabul edildiğinde hastaların %70 den fazlasında PSA progresyonu görüldüğünü,PSA progresyonu için 0.1 ng/ml ve üstü kabul edildiğinde RP den en az 6 hafta sonra PSA ölçümünde PSA değeri 0.1ng/ml den düşük bir değer bulunanlarda daha sonra PSA progresyonu görülme oranının  %30-%55 arasında değiştiği, favorable patolojik özellik(pT2, GS 6 yada pT2, GS 3+4,NSM) gösterenlerde bu oranın %18-%25 ve unfavorable özellik(pT3B, pN1-3 yada GS 8-10) gösterenlerde ise %73-88 olduğu belirtilmiştir(21).

-Mir et al nın verilerinin devamında  “5 yıllık biyokimyasal nükssüzlük oranının tek bir PSA ölçümünde 0.05 ng/ml yada daha yüksek bir PSA değeri bulunanlarda, iki yada daha fazla PSA ölçümünde 0.05 ng/ml yada daha yüksek bir PSA değeri bulunanlarda, 0.2 ng/ml yada daha yüksek PSA değeri bulunanlarda ve 0.4 ng/ml yada daha yüksek PSA değeri bulunanlarda sırayla %50 den az, %50-75, %76-90 ve %90 dan fazla olduğu belirtilmiştir(21).

-BCR için rasyonel PSA eşik değerinin belirlenmesi ve standardizasyonu amacıyla Toussi et al nın 1987-2010 döneminde RP yapılan klinik evre cT1-2N0M0 13512  hastada yaptıkları araştırmada; BCR nüks için farklı PSA eşik değerlerinin kabul edildiği ve bunların 0.2, 0.3, 0.4 ve 0.5 ng/ml olduğu,

– tüm gurupta ortalama takibin 9.1 yıl olduğu, belirlenebilir (detectable)  PSA değeri olarak 0.15 ng/ml nin alt sınır olarak kabul edildiği, takiplerde 5041 hastada detectable PSA değeri tespit edildiği ve 512 hastada sistemik yayılım geliştiği,

– detectable PSA tespit edildikten sonra 0.2, 0.3, 0.4 ve 0.5 ng/ml değerleri  cut off olarak kabul edildiğinde bu cut off değerlerine göre  5 yılda progressiv  PSA artışı gelişme oranlarının sırayla %61, %67, %74 bulunduğu,

-0.4 ng/ml cut off değerinde bir plato görüldüğü, biyokimyasal nüks ve sistemik progresyon ile en sıkı ilişki gösteren RP’den sonraki PSA cut off değerinin 0.4 ng/ml olduğu bildirilmiştir(26). Bu çalışma verilerinde “undetectable PSA” seviyesinde olan, yani RP sonrası PSA değerleri 0.15 ng/ml nin altında olan hastalardan 88 inde ölüm olduğu fakat bunların hiçbirinin Pca sebebiyle olmadığı, 417 hastada da RP sonrasında 0.2 ng/ml nin üzerinde herhangi bir PSA artışı olmadığı belirtilmiştir(26).

EAU’nın  biyokimyasal nüks için risk kategorizasyonu 

-EAU RP sonrası BCR’lü olan hastaları  “BCR’lü düşük risk gurubu (PSADT > 1 yıl yada  patolojik ISUP grade gurup <4) ve BCR’lü yüksek risk gurubu (PSADT  1 yıl yada patolojik ISUP grade gurup 4-5)” olarak sınıflandırmıştır(12,27). Tilki et al’nın EAU BCR risk  sınıflamasına göre 1992-2006 döneminde RP olmuş ve BCR gelişmiş 1125 hastada metastatik progresyon(MP) ve prostat kanseri sebebiyle mortalite (PCSM) yönünden yaptıkları validasyon çalışmalarında; düşük risk gurubu BCR’lülerde  5 yıllık metastatik progresyonsuz ve prostat kanseri sebebiyle mortalitesiz (PCSM’siz)   survival’ın anlamlı derecede daha yüksek olduğunu, çok değişkenli analizlerde BCR risk kategorisinin  metastatik progresyon  ve PCSM için bağımsız prediktör olduğunu(s) bildirmişlerdir(28).

-BCR için bu EAU sınıflamasına göre düşük BCR riskli olan hastalarda takip bir opsiyon olarak kabul edilmektedir.

-EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG “Prostat Kanseri-2020 update Guideline’da düşük risk gurubu BCR’lüler ve yüksek risk gurubu BCR’lüler için şu öneriler yapılmıştır(29);

Düşük risk gurubu BCR’lüler için öneriler

– Bu guruptaki hastalar RP yapılanlar arasında  PSADT > 1 yıl olanlar yada  patolojik ISUP grade gurup <4 olan hastalardır. Bunlara PSA takibi önerilmekte ilave girişim (ilave tedavi) önerilmemektedir(zayıf öneri). Undetectable PSA seviyesinden daha yüksek PSA seviyesi görülenlere salvage RT önerilmektedir(kesin-strong öneri).

-Definitif tedavi olarak RT görenler için düşük BCR risk gurubu;  “tedaviden 18 ay yada daha fazla süre sonrası BCR görülenler ve biyopsi ISUP GG <4 olanlar” olarak tanımlanmıştır. Definitif RT uygulamasından sonra BCR gelişen ve biyopsi ile Pca’nin var olduğu, viable kanser hücrelerinin olduğu kanıtlananlara salvage RP önerilmektedir(zayıf öneri). Salvage RP(SRP) seçilmiş hastalara (beklenen hayat süresi 10 yıldan fazla olanlar, SRP öncesi PSA<10 ng/ml olanlar, başlangıç ISUP GGG3 olanlar, başlangıç klinik evre T1-2 olanlar ve LNI olmayanlar) uygulanmaktadır.

Yüksek risk gurubu BCR’lüler için öneriler

-RP yapılanlar için yüksek BCR risk gurubu “PSADT 1 yıldan kısa olanlar yada ISUP GG   4-5 olan” hastalardır.

-Definitif  tedavi olarak RT görenler için yüksek BCR risk gurubu “tedaviden sonra 18 aydan kısa sürede  BCR nüks görülenler  yada  biyopsi ISUP GGG 4-5 olan” hastalardır.

Biyokimyasal nüks görülenlerde free PSA yüzdesinin önemi

-PSA 35 kDa ağırlığında, tek zincirli, kallikrein familyasının(HK3) bir üyesi olup glikoprotein yapısındadır. 237 amino aitten oluşmaktadır, sirkülasyonda birkaç formu bulunmaktadır; free PSA(fPSA, inaktif PSA dır  ve onun değişik formları olan  pro-PSA, benign PSA bulunmaktadır),  antikmotripsinle birleşik kompleks PSA ve α-2 makroglobulinle birleşik kompleks PSA. PSA 1979 da Wang et al tarafından ilk tespit edildiğinde “gamma seminoprotein” olarak adlandırılmıştır(30). Sonradan gamma seminoprotein’nin prostata spesifik bir molekül olduğu kabul edilerek  prostat spesifik antijen (PSA)  olarak adlandırılmıştır. Daha sonra Papsidero et al metastatik Pca’lilerin serumunda PSA çalışmışlardır(31). Günümüzde hem Pca teşhisinde hem de tedavi takibinde yaygın kullanılan organa özgü tek marker’dır.

-Loeb et al PSA ölçümlerinde kullanılan kitlerde kompleks PSA/free PSA oranları için standardizasyon gerekliliğini işaret etmişlerdir, ölçümlerde Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) standardizasyonundan farklı standart kullanıldığında PSA sonuçlarının farklı bulunacağını, farklı standardizasyonun PSA’nın farklı molekül ağırlığı değerlendirmesinden kaynaklandığını, WHO’nun PSA mol ağırlığını 28430 Dalton  kabul ettiğini, Hybritech’in 32000 Dalton  kabul ettiğini belirtmişlerdir(32).

-Prostat kanseri (Pca) için taramalarda PSA değerinin spesivitesi düşüktür, özellikle PSA değerinin 4-10 ng/ml olduğu sınırlarda spesivitenin düşük olduğu görülmektedir. Bu sorunu gidermek için f/T PSA yüzdesi  (diğer bir deyişle %free PSA) kullanılmıştır, f/T PSA yüzdesinin  kullanılmasının spesivite düşüklüğünü  giderebileceği düşünülmüştür. İlk çalışmalarda PSA değeri 4-10 ng/ml olan kişilerde (bunlar gri zondaki kişiler  olarak da bilinirler) BPH-Pca ayırımı için %free PSA oranının sınır değeri  olarak %15-%25  alınabileceği, bu limitten yüksek değerlerde Pca ihtimalinin düşük olduğu bildirilmiştir(33,34). Ancak bu limit başka araştırmacılar tarafından farklı değerlerde uygulanabilmektedir.

–PSA serumda free ve kompleks (alpha 1-antichymotrypsin’ne bağlı, ACT’ye bağlı) olarak bulunur, fPSA oranı ortalama %15 olup fPSA inaktifdir yani free PSA ACT ile kompleks oluşturmaz. Kompleks PSA (PSA-ACT formu)  Pca’lilerde BPH’lılara göre daha yüksek orandadır ve Pca grade’i yükseldikçe daha yüksek seviyede bulunur(35,36).

-% free PSA nın (f/T PSA) bir biomarker olarak nüks Pca’lerinde de uygulanabileceği, definitif tedaviden sonra yüksek % free PSA nın kötü sonuçların bir belirteci olduğu önceki çalışmalarda belirtilmiştir(37,38).  Retrospektif çalışmalarda RP yada RT’den sonra % free PSA  %15 den yüksek olanlarda   vs  %15 den düşük olanlara göre kastrasyon rezistant durum gelişmeden  survival’ın ( CRPC free)  yani kastrasyon rezistant durum gelişmemiş survival’ın ve metastazsız survival’ın daha kötü olduğu bildirilmiştir(39,40).

– Woon et al “radikal prostatektomiden sonra biyokimyasal nüks gelişenlerde free PSA yüzdesinin  önemi  ve kötü sonuçlara etkisini  araştırdıkları  prospektif çalışmalarında”;RP’den sonra ortalama takip süresinin 73 ay olduğunu, f/T PSA değeri %15 den yüksek olanlarda bu orandan daha düşük olanlara göre daha yüksek oranda ADT’ne gerek duyulduğunu, metastatik hastalık gelişme oranının daha yüksek olduğunu, CRPC gelişme oranının daha yüksek olduğunu, metastatik hastalığın 35 ay daha erken geliştiğini, CRPC’nin daha erken geliştiğini  bildirmişlerdir(41).RP’den sonra BCR gelişenlerden f/T PSA %15 den yüksek olanlarda metastaz gelişme riskinin ve  CRPC gelişme riskinin daha yüksek olmasının sebebi tam olarak bilinmemektedir. Woon et al bu konuda “RP ile prostat çıkarıldıktan sonra metastazlardan yada prostat dışında kalan hücrelerden daha az kompleks PSA üretildiği, daha fazla free PSA salındığı, bu yüksek free PSA üreten odakların BPH odağı olmadığı” yorumunu yapmışlardır(41).

-Woon et al serum örneklerinin 7 yıl “biobank” da toplandığını, sonra değerlendirildiğini belirtmişlerdir(41). Bu konuda serum örnekleri -70 C de saklandığında her ay fPSA’nın %0.4 oranında kaybolduğu fakat tPSA’nın stabil kaldığı, kaybolmadığı belirtilmiştir(42). Bunun daha fazla hastada f/T PSA’nın %15 den az olduğunu açıklayabileceği, kendilerinin çalışmasında iki gurup arasında serum örneklerinin ortalama depolama süresi yönünden anlamlı farklılık olmadığı belirtilmektedir(41).

Radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal nüks oranı ve önemi

-RP’den sonra takiplerde hastaların ortalama %20-%35 de biyokimyasal nüks (BCR) gelişmektedir(43-46). RP den sonra PSA nın artış göstermesi BCR’nün belirtecidir ve bu durum Pca sebebiyle metastaz ve mortalite riski oluşturabilmektedir. BCR’nün sonradan klinik nükse dönüşüp dönüşmeyeceği ve buna bağlı olarak klinik nüks gelişmeden ilave bir tedavi gerekip gerekmediği yada klinik nüks gelişmeyecek hastalara ilave tedavilerin getireceği morbiditeler konusu tartışmalı  olup  BCR gelişen hangi hasta gurubunda klinik progresyon gelişebileceğine dair kriterleri belirleyebilmek önem arzetmektedir. Yakın zamana  kadar BCR’den sonra klinik nüks gelişme riskini belirleyen bir kriter yoktu. Kısa süre önce  Van den Broeck et al tarafından EAU BCR risk sınıflaması yapılmıştır(27).

-RP’de tümörün patolojik  GS’unun, patolojik tümör evresinin, pozitif cerrahi marjin (PSM) var olmasının, PSADT ve RP’den sonra BCR’e kadar geçen sürenin kanserin sistemik progresyonu ile ve BCR sonrası Pca sebebiyle ölümle (CSM)  ilişki gösterdiği belirtilmektedir(43,47-49).

-Prostat kanserinin küratif tedavilerinden sonra (radikal prostatektomi yada radyoterapi’den sonra) biyokimyasal nüksün prognostik önemini araştıran review çalışmada; RP’den sonra BCR gelişenlerde uzak metastaz (DM) gelişmesini ve prostat kanseri sebebiyle ölüm (PCSM) riskini etkileyen en önemli faktörlerin “pGS (8 yada daha yüksek olması), PSADT’ın kısa olması(1 yıldan kısa olması) ve RP’den sonra BCR için geçen sürenin kısa olması(18 aydan kısa olması)”  olduğu, yaşın BCR gelişen hastalarda uzak metastaz(distant metastasis, DM) ve prostat kanserine özgü mortalite(PCSM) açısından olumsuz bir faktör olmadığı ancak tüm sağ kalım(OS) açısından anlamlı derecede risk faktörü olduğu, primer tedaviden önceki ilk PSA değerinin tüm araştırmalarda bir bütünlük göstermediği, patolojik T evresinin(pT) RP yapılan hastalarda bazı araştırmalarda onkolojik sonuçları anlamlı derecede etkilerken bazılarında onkolojik sonuçlarla anlamlı ilişki bulunmadığı, pozitif cerrahi marjinin(PSM) uzak metastaz gelişmesini  olumsuz etkilediği, sonuç olarak RP’den sonra BCR gelişenlerde uzak metastaz için PSM’in, pGS’nun, yüksek pT evresinin, kısa PSADT’ın anlamlı risk faktörleri olduğu bildirilmiştir(27).

-Bu kriterlere göre EAU  BCR görülenleri “düşük riskli vs yüksek riskli” olarak iki kategoriye ayırmıştır. RT’den sonra BCR gelişenlerde de uzak metastaz (DM)  ve PCSM’yi olumsuz etkileyen önemli faktörler  “biyopsi Gleason skoru (bGS’u), yüksek klinik evre(cT) ve RT’den sonra BCR için geçen sürenin kısa olması” olarak bilinmektedir.  

-Marshall et al nın “radikal prostatektomiden sonra biyokimyasal nüks gelişenlerde androjen deprivasyon tedavisine başlamak için zamanlama” çalışmasında; “Johns Hopkins University (JHU) ve Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC)” kurumlarının verilerinin retrospektif analizinin yapıldığı, 1983-2014 döneminde RP sonrası BCR gelişen ve PSADT <10 ay olan hastaların analize dahil edildiği,

–PSADT  6 ay olan hastalarda RP’den metastaza kadar geçen sürenin (metastasis free survival, MFS)  144 ay olduğu ve ortalama tüm sağ kalımın (OS) 168 ay olduğu, PSADT<10 ay olanlarda ortalama MFS’ın 192 ay ve ortalama tüm sağ kalımın192 ay olduğu, African-American olanlarda metastaz riskinin daha yüksek olduğu,

-sonuç olarak BCR’den sonra metastaz gelişinceye kadar ADT’ne başlanmadığında oldukça uzun MFS ve OS olduğu, ADT’ne erken başlamanın (BCR görüldüğünde başlamanın) tüm sağ kalımda önemli derecede iyileşme sağlamayacağı bildirilmiştir(50).

-BCR için PSAD nin kısa olması klinik nüks için yüksek risk taşıyan bir durumdur. Literatürde “erken  PSADT” konsepti tanımlanmıştır ve erken PSADT  tespit edilenlerde BCR riskinin daha yüksek olduğu ve onkolojik sonuçların daha kötü olduğu belirtilmektedir. Teeter et al nın erken PSADT’ın  BCR ve onkolojik sonuçlara etkisiyle ilgili araştırmalarında; erken PSADT’ı(ePSADT) hesaplayabilmek için RP sonrası 3 ay aralıklarla ölçülmüş 2 yada daha fazla PSA değerinin olması gerektiği,  genelde PSADT  biyokimyasal nüksden sonra hesaplanırken bazı araştırmalarda biyokimyasal nüks gelişmeden önce de PSADT’nin yani ePSADT’nin hesaplanabildiği belirtilmektedir.  RP yapılmış ve biyokimyasal nüks gelişmiş 674 hastanın sonuçlarında  PSADT’ın 15 ay yada daha fazla, 9-14.9 ay, 3-8.9 ay ve 3 aydan daha kısa olmak üzere kategorize edildiği,  çok değişkenli analizlerde ePSADT’nin 3 aydan daha kısa olmasının 15 aydan uzun olmasına göre kastrasyon rezistant Pca (CRPC) riskini, metastaz riskini, Pca sebebiyle mortalite riskini  istatistiksel anlamlı derecede arttırdığı(s), tüm sebeplerden mortalite riski açısından anlamlı fark olmadığı, ePSADT 3-8.9 ay olanlarda CRPC riskinin, tüm sebeplerden mortalite riskinin, Pca sebebiyle mortalite riskinin anlamlı derecede artmış olduğu fakat metastaz riskinin değişmediği bildirilmiştir(51).

-RP sonrası PSADT’ın kısa olması muhtemelen ameliyatta rezüdüel tümör dokusunun kalmış olabileceğini, çıkarılmamış kanser dokusunun kalmış olabileceğini akla getirmektedir. Tabi ki böyle bir durumda BCR erken gelişecek ve BCR’ün klinik nükse dönüşme ihtimali de yüksek olacaktır.

Detectable PSA- undetectable PSA, low detectable PSA

-“Undetectable PSA” yani ölçülemeyecek derecede düşük PSA seviyesi genel olarak “PSA<0.01 ng/ml” olarak tanımlanmaktadır. Bir diğer tanımlamaya göre RP sonrası ölçümlerde PSA seviyesinin 0.03 ng/ml yada daha düşük seviyelerde olması da “undetectable PSA” olarak, 0.03 ng/ml den yüksek seviyede olması da detectable PSA seviyesi olarak tanımlanmaktadır. “Undetectable PSA” bir kısım literatürde “low detectable PSA” olarak  geçmektedir, her iki tanım da “ölçülemeyecek derecede düşük PSA seviyesi yada çok düşük PSA seviyesi” anlamında kullanılmaktadır, tanımlanan bu değerler guideline’larda BCR eşik değeri olarak kabul edilen 0.2 ng/ml den düşük olan değerlerdir. Boccon-Gibod et al “107-108 hücreden daha az bir hücre topluluğunun sebep olduğu PSA artışı ve nüks yerinin  tespit edilemediğini” bildirmişlerdir(52).

-Araştırmalarda RP sonrası hastaların %16.4 de kanser nüksü olmamasına rağmen “detectable” seviyede PSA tespit edildiği, mesane kanseri sebebiyle radikal sistoprostatektomi yapılanların da %12 de “detectable” PSA tespit edildiği belirtilmektedir(53-57).

-RP’lerin cerrahi patolojilerinde %28-%73 oranında cerrahi sınırda  “benign prostatik dokuların tespit edildiği (ki buna benign glandular margin -BGM denmektedir) belirtilmektedir(58-61). RP’den sonra PSA yükselmesi vücutta kalan malign prostat hücrelerinden yani  cerrahi pozitif marjindeki (PSM) hücrelerden yada çıkarılmamış metastazlı lenf nodlarından, yada benign prostat hücrelerinden kaynaklanabilir. RP’den sonrası dönemde   “detectabl PSA seviyesi”, özellikle düşük PSA seviyesi, cerrahi marjinde tespit edilen benign prostatik dokulardan da kaynaklanabilmektedir.  Bu durumun  biyokimyasal nükse sebep olup olmadığı yada progresyona neden olup olmadığı tam olarak bilinmemektedir. Robot yardımıyla RP’lerde  (RARP’lerde)  açık RP’lere göre (ORP) “cerrahi marjinde benign prostatik doku kalması ve post-op detectable PSA seviyesi oluşması” riskinin daha yüksek olduğu belirtilmektedir(59,61-63). BGM’e genellikle mesane boynunda ve apekste rastlanmaktadır. 1 gram benign prostatik dokunun serumda PSA’yı yaklaşık 0.3 ng/ml arttırdığı belirtilmektedir(64).

-Greenberg et al nın “radikal prostatektomide  patolojik sepesmende cerrahi sınırda benign prostatik doku var olmasının takiplerde detectable PSA seviyesi  oluşmasına etkisinin “ araştırıldığı çalışmalarında; benign glandüler margin’nin  “malign surgical margin riskini (MSM yani positive surgical margin-PSM riskini), detectable PSA riskini, BCR nüks yada progresyon  riskini”  arttırmadığı, RP’den sonra detectable PSA  riskini arttıran ve PSM  riskini arttıran faktörlerin “ilk teşhiste daha yüksek PSA seviyesi, patolojik GG>3, pT3 ” olduğu, bu belirtilen faktörlerin BCR için de risk faktörleri olduğu, detectable PSA seviyeli hastalardan sadece GG 3 olanlarda BCR ve daha ileri progresyon riski var olduğu bildirilmiştir(64). Greenberg et al nın çalışmasına(64) Goldberg H tarafından yapılan editoryal yorumda(65) BGM volümü yüksek olduğunda post-op daha yüksek PSA oluşabileceği belirtilmektedir.

-Günümüzde RP sonrası PSA takibinde ultrasensitif yöntemle PSA  ölçümleri yapılmaktadır, RP den 5 yıl sonra ultrasensitif  ölçümle yapılan PSA değeri  undetectabl seviyede olan  hastalarda  10 ve 15 yıllık BCR’süzlük oranının %100 olduğu bildirilmektedir(66). Bu çalışmalar RP sonrası PSA takibinin hangi durumlarda bırakılabileceğine ışık tutmaktadır. Konu ile doğrudan ilgili olmamasına rağmen RP’den 15-20 yıl  yada daha uzun süre sonra görülen BCR’ün sebebinin ne olabileceği konusuna açıklık getirilmemektedir. Özellikle klinik nüks görülmeyip geç BCR görülenlerde BCR’ün sebebi acaba  lenfatik kanallarda uzun süredir var olan, görüntüleme ile tespit edilemeyecek derecede küçük, düşük grade’li kanser hücre topluluğu olabilir mi sorusu sorulmaktadır.

-RP sonrası “low detectable” PSA tespit edilenlerde PSA takibinin özelliklerini yada tedavinin   gerekli olup olmadığını araştırmak  amacıyla Koulikov et al “1993-2008 arasında açık yada robotik RP yapılmış 1136 Pca’lide en az 4 yıllık takipte düşük oranda (low detectable) PSA tespit edilenleri araştırmışlardır. 0.2 ng/ml yada daha üst değerler BCR olarak kabul edilmiştir, “low detectable PSA” eşik değeri 0.03 ng/ml olarak kabul edilmiştir, takiplerde 0.2 ng/ml den  daha düşük PSA seviyesi olan 566 hastanın sonuçları değerlendirilmiştir. Bu 566 hasta takiplerdeki  PSA seviyelerine göre 3 guruba ayrılmıştır: 1-PSA seviyesi tespit edilemeyecek derecede olanlar(undetectable,UD):  PSA değeri 0.03 ng/ml yada daha az olanlar, 2-düşük oranda ve stabil seviyede(low detectable, LD-stable) PSA tespit edilenler: PSA değeri 0.03 ng/ml den yüksek fakat 0.2 ng/ml den düşük olanlar, sonradan PSA’sı yükselmeyen yada PSAV’si 0.05 ng/ml/yıl dan düşük olanlar, 3-PSA seviyesi düşük oranda tespit edilen fakat PSA değeri stabil olmayanlar(low detectable-unstable PSA’lılar): PSA seviyesi 0.03 ng/ml den yüksek ve 0.2 ng/ml düşük, sonradan NCCN kriterlerine göre 2 PSA değerinde  artış gösterenler veya PSAV 0.05 ng/ml/yıl dan yüksek olanlar. Gurup 1, 2 ve 3 de ortalama 7 yıllık biyokimyasal nükssüz survival’ın sırayla %95, %94 ve %37 olduğu(s), çok yönlü analizlerde biyokimyasal nüksün anlamlı derecede prediktörlerinin  pT, patolojik GS ve yukarda belirtilen PSA katogorisi olduğu, sonuçta PSA velosite ile NCCN kriterlerini kombine kullanarak RP sonrası PSA seviyesi düşük oranda tespit edilenlerin bir kısmının emniyetle takip edilebileceği (gurup  1ve 2) ve bir kısmının da(gurup 3) hemen  tedaviye alınabileceği bildirilmiştir(55).

–NCCN(National Comprehensive Network®) biyokimyasal nüksü “RP sonrası PSA nın undetectable  seviyeye inmemesi yada RP sonrası PSA’nın undetectable  seviyeye inip sonraki 2 veya daha fazla ölçümlerde artış göstermesi olarak tanımlamış olup biyokimyasal nükslü hastaları 3 guruba ayırmıştır: 1-RP sonrası PSA seviyesi tespit edilemeyecek dereceye(undetectable seviyeye) düşmeyenler; bunlar kanserin devam ettiği hasta gurubu olarak, 2-RP sonrası PSA seviyesi tespit edilemeyecek(undetectable) derece elde edilen fakat sonradan 2 yada daha fazla ölçümlerde tespit edilebilir seviyede PSA’sı bulunanlar, nüks kanser gurubu olarak, 3-PSA’sı düşük seviyede olanlar(low detectabl) olarak tanımlanmıştır(67).

-Biyokimyasal nüks(BCR) her zaman klinik progresyon gelişeceğinin belirtisi değildir. Bu tanımlara rağmen RP sonrası  0.2 ng/ml altında fakat tespit edilebilir derecede(detectable) PSA değeri bulunanlara, ki bunlar persistant PSA’lılar olarak da bilinirler,  tedavi uygulanıp uygulanmaması konusunda tam bir konsensus yoktur. Genel olarak RP sonrası hastaların %40 ında BCR geliştiği, BCR gelişenlerin %13-36 sında klinik progresyon görüldüğü ve %1.1-14 ünün Pca’inden öldüğü belirtilmiştir(55). Bir başka çalışmada da RP sonrası BCR gelişenlerin 15 yılda 1/3 ünün hayatta olduğu, 1/3 ünün Pca’inden öldüğü, 1/3 ünün de diğer sebeplerden öldüğü bildirilmiştir(68). BCR gelişenlere hemen ek tedavi uygulanıp uygulanmaması konusunda da tam bir konsensus yoktur. Daha ötesi hemen ek tedavi uygulanmasının bazı hastalar için “overtreatment” olabileceği ileri sürülmektedir. Koulikov et al nın çalışmasında RP sonrası ilk 3 yılda low detectable  PSA tespitinin açık RP yapılanlarda robotik RP yapılanlara göre daha düşük olduğu(s) belirtilmektedir(55). RP sonrası tespit edilebilir derecede(detectable) PSA nın bir izahı olarak rezüdüel benign prostat dokusunun olabileceği ileri sürülmekte, böyle vakalarda açık RP sonrası biyopsilerde uretral uçta %53 oranında, mesane boynunda da %38 oranında benign glandlara rastlandığı bildirilmektedir(69,70). Bu duruma rastlanma sıklığının robotik RP’lerde, özellikle “Aphrodite” tekniği ile yapılan NVB’ı koruyucu robotik RP’lerde daha sık olduğu bildirilmiştir(71). Amling CL RP sonrası bir miktar (detectable) PSA tespit edilen ve takiplerde artış göstermeyen durumu “apekste veya mesane boynunda bırakılmış benign dokudan kaynaklandığı yada periuretral glandlardan üretildiği” olarak açıklamıştır(72).

Ultrasensitive PSA, sensitive PSA

-Türkçe anlam olarak “oldukça yüksek hassasiyetle ölçülebilen PSA” denebilir. Diğer bir ifadeyle radikal tedaviden sonra genel kabul edilen eşik değerden çok alt PSA değerlerinin ölçülebilmesidir. Ultrasensitif yöntemle PSA nın tespit edilebilen en alt sınırı(lower limit detection, LLD) 0.001 ng/ml olarak belirtilmektedir. Ultrasensitif yöntemle belirlenen PSA nın(uPSA) takibiyle ilerde klinik nüks gelişebilecek hastaların belirlenmesi için birçok araştırma yapılmıştır. Ancak bu yöntemin Pca nüksünü belirlemede sensitivitesi ve spesivitesi çok düşüktür, daha doğrusu klinik uygulamalar için yararlı olup olamayacağı halen tartışmalıdır.

-Tilki et al uPSA ile ilgili review çalışmalarında;  uPSA nın literatürde açık, net  bir tanımlamasının olmadığını  ve kendilerinin  PSA nın 0.1 ng/ml den düşük ölçülebilen PSA değerlerini  uPSA olarak kabul ettiklerini, standart PSA ölçümlerinde 0.1 ng/ml den düşüklerin “undetectabl PSA” olarak belirtildiğini, literatürde uPSA için “supersensitiv, hipersensitiv ve sensitiv PSA” gibi terimlerin de kullanılageldiğini,  inceledikleri literatür bilgilerinde uPSA ile belirlenen PSA limitinin standart yöntemle belirlenen PSA limitinden 2.5-25 kat daha düşük olduğunu,

– RP sonrası uPSA’nın  yükselmesinin  rezüdüel benign prostatik dokudan yada kanser nüksü sebebiyle olma ihtimallerinin benzer olduğunu,  uPSA nın cutoff sınırı olarak 0.01 ng/ml kabul edildiğini, sonuçta uPSA nın spesivitesinin düşük olduğunu, cutoff değerini aşan uPSA değerlerinde ilave tedavi kararını vermek ve overtreatment’dan sakınmak için diğer tetkik yöntemlerine de başvurmak gerektiğini, uPSA değerlerine dayanarak yapılan erken salvage tedavilerin survival’a katkısını gösteren verilerin henüz var olmadığını  belirtmişlerdir(57).

–Konuyla ilgili Kang et al nın  araştırması   RP yapılmış yüksek risk gurubu 247 hastada post-op RT gereken hastaların uPSA yöntemiyle araştırılması amacıyla gerçekleştirilmiştir(73). Bu araştırmada hastalarda ekstraprostatik tutulum(extension) ve/veya PSM olduğu, ortalama takibin  44 ay olduğu, uPSA için eşik değer olarak 0.01ng/ml kabul edildiği ve konvansiyonal biyokimyasal nüks için de kabul edilen eşik değerin 0.2 ng/ml olduğu, uPSA nın 0.03ng/ml  yada  daha yüksek bulunmasının nüksü belirlemek için optimal eşik değer olduğu(sensitivite %100, spesivite %96), çok değişkenli analizlerdekonvansiyonal biyokimyasal nüks için prediktörlerin ilk uPSA nın 0.03 ng/ml yada daha yüksek olması, Gleason grade’i, T evresi, ilk PSA değeri ve cerrahi marjin durumu olduğu, uPSA nın  0.03ng/ml yada daha yüksek olması kriterinin konvansiyonal biyokimyasal nüks için bilinen 0.2 ng/ml yada daha yüksek PSA değerinden tedavide başarısızlığı(nüksü) belirlemede ortalama  18 ay  avantaj sağladığı bildirilmiştir(73).

-Kang et al nın uPSA için verdiği 0.03ng/ml eşik değerin “yüksek risk gurubu Pca’leri ”  için olduğu bilinmelidir. RP den 2-3 yıl sonra uPSA yükselmesinin hastalık nüksü yada tedavi başarısızığı anlamına gelme ihtimalinin çok düşük olduğu bildirilmektedir(74,75). uPSA nın en dip seviyesinin, yani en düşük seviyesinin pikogram(pg) olduğu(1 pg = 0.001 ng), böyle çok düşük değerlerin(30 pg dan düşük değerlerin) anlamı olmadığı ve çok büyük ihtimalle benign kaynaklı olduğu  belirtilmektedir(73). İlk 3 yıl içinde uPSA değeri  hastaların %82 sinde yüksek bulunmuş fakat daha sonra bunların %18 inde biyokimyasal nüks geliştiği, bu sebeplerle post-op PSA nın minimum 5 yıl takibi gerektiği  bildirilmiştir(73).

-Bir diğer çalışmada da konvansiyonal PSA ölçümüyle RP sonrası PSA değeri  0.2 ng/ml den düşük olan hastaların %23 ünde 5 yıl içinde biyokimyasal nüks geliştiği bildirilmiştir(76).

RP sonrası ultrasensitive PSA değerinin  uzun sürede biyokimyasal nüksü öngörmede önemi

-Ultrasensitiv PSA (uPSA) için eşik değer üzerinde tam bir konsensus bulunmamaktadır; bazıları eşik değer olarak 0.03 ng/ml ve altındaki PSA değerlerini “ultrasensitive PSA” olarak kabul ederken bir kısım araştırmacılar da 0.01 ng/ml yada daha düşük değerleri  “ultrasensitive PSA”  olarak kabul etmektedirler. RP sonrası “ultrasensitive PSA”  sonucu bulunan hangi hastalarda sonradan BCR gelişebileceği birçok çalışmada araştırılmıştır. Sonradan BCR gelişmesi riski olan bu hastalara erken salvage tedavi gerekip gerekmediği tartışma konusudur, birçok araştırmacı sonradan BCR gelişmesi riski olanlara erken tedavi başlamanın “overtreatment” olabileceğini  belirtmektedirler. RP sonrası ultrasensitive PSA değeri olanlarda sonradan BCR gelişmesi riskinin genel olarak “siyah ırktan olan kişilerde, pre-op PSA değeri daha yüksek olanlarda, klinik ve patolojik stage’leri  daha yüksek olanlarda, biyopsi ve RP GS’ları daha yüksek olanlarda, PSM  olanlarda” daha yüksek  olduğu kabul edilmektedir.

-Johns Hopkins gurubunun RP sonrası PSA sonucu  0.1 ng/ml den az hasta olan 754 hastada “uzun sürede BCR” riskini araştırdıkları çalışmalarında; uPSA için eşik değer olarak 0.01 ng/ml ve daha düşük değerin kabul edildiği, bu hasta gurubunun yanında  sistoprostatektomi yapılmış ve prostatında kanser olmayan 44 hastada da benzer ölçümlerin yapıldığı, çalışmaya LN(+), uzak metastazlı, adjuvan yada neoadjuvan tedavi görenlerin dahil edilmediği, biyokimyasal nüks değeri olarak 0.2 ng/ml yada yukarısının kabul edildiği,

– post-op ortalama 4 yılda 754 hastanın 131 inde(%17) biyokimyasal nüks geliştiği, biyokimyasal nüks olmayan 623 hastanın(%83) minumum takip süresinin 5 yıl olduğu(ortalama 11 yıl), biyokimyasal nükslü ve biyokimyasal nüksü olmayan  hastaların RP sırasındaki yaş, RP den sonra geçen süre, RP den sonraki serum örneği alma süresi  ve  RP spesmeni analiz sürelerinin benzer olduğu,

-siyah ırktan kişilerde, pre-op PSA’ları daha yüksek olanlarda, klinik ve patolojik stage’leri daha yüksek olanlarda, biyopsi ve RP GS’ları  daha yüksek olanlarda, PSM  olanlarda BCR’ün daha yüksek  oranda olduğu,

– biyokimyasal nüks gelişmeyenlerde  PSA nın 0.01 ng/ml den daha düşük ve biyokimyasal nüks gelişenlerde  0.01 ng/ml den daha yüksek olduğu,

– çok değişkenli analizlerde post-op PSA 0.01 ng/ml cutoff değerinin, RP deki evre ve GS’nun, PSM durumunun biyokimyasal nüks için bağımsız prediktörler olduğu, post-op PSA değeri 0.01 ng/ml yada daha düşük olanlarda ortalama biyokimyasal nükssüz survival’ın 15.2 yıl ve post-op PSA değeri 0.01 ng/ml yada daha yüksek olanlarda ise 10.2 yıl(s) olduğu,

–yine post-op PSA değeri 0.01ng/ml den düşük olanlarda 5 yılda biyokimyasal nükssüzlük oranının %92.4 ve 0.01 ng/mlden yüksek olanlarda ise %56.8(s) olduğu, aynı oranların post-op 11 yılda %86.1 vs %48.9 olduğu,

-sistoprostatektomi yapılan 44 hastadan 42 sinin post-op PSA değerinin 0.01 ng/ml den düşük iken diğer iki hastadan birinin post-op PSA değerinin 0.01 ng/ml ve diğerinin de 0.02 ng/ml olduğu,

–sonuç olarak ultrasensitif yöntemle ölçülen post-op PSA değerinin biyokimyasal nüksü öngörmede anlamlı derecede prediktör olduğu bildirilmiştir(77).

-Yeni geliştirilen sistemlerle ultrasensitif  PSA dan 10-100 kat daha düşük PSA değerlerinin ölçülebildiği, nanoteknoloji ile ölçülebilen bu PSA limitinin 0.33 pg/ml(0.00033 ng/ml) olduğu bildirilmiştir(78).

–“Quanterix AccuPSA” testiyle  de (5. jenerasyon bir test)  0.035 pg/ml değerindeki(0.000035 ng/ml) PSA nın ölçülebildiği bildirilmiştir(79,80).

                                                                      Prof.Dr. Mesut Çetinkaya

                                                                      Mart 2024-ANKARA