-mpMRI’da PI-RADS 3 olarak değerlendirilen lezyonlarda biyopsi sonuçları ve PI-RADS 3 lezyonlarda takip edilecek stratejiler

– Prostat için  magnetik rezonans görüntüleme (magnetic resonance imaging, MRI)  temel olarak prostatın morfolojik değerlendirilmesi(volüm vs) ve prostatta malignite şüpheli odakların belirlenmesi, özellikle yüksek grade kanser şüpheli bölgelerin belirlenmesi amacıyla uygulanmaktadır. Morfolojik değerlendirmede “T1 weigted, T1W” görüntüleme kullanılır.  Kanser bölgesini belirleme, stage’leme, biyopsi gerekliliği için de “T2 weighhted, T2W” görüntüleme  kriterleri kullanılmaktadır. Hem  T1 weigted  görüntüleme hem de T2W değerlendirme multiparametrik MRI ile (mpMRI) birlikte yapılabilmektedir. İlgili komitelerce mpMRI değerlendirilmesinde kriterleri belirleyen “PI-RADS version 1 sistemi  (PIRADS v1)  ve daha sonra da PIRADS version 2, (PI-RADS v2)” sistemi geliştirilmiştir. T2W mpMRI ile halen kullanılmakta olan “PI-RADS v2” kriterleri aşağıdadır:

PI-RADS 1: Klinik önemli kanser ihtimali oldukça  düşük,

PI-RADS 2: Klinik önemli kanser ihtimali düşük,

PI-RADS 3: Klinik önemli kanser  ihtimali orta derecede muhtemel,

PI-RADS 4: Klinik önemli kanser ihtimali yüksek derecede muhtemel,

PI-RADS 5: Klinik önemli kanser ihtimali oldukça yüksek derecede muhtemel.

Bu bulgular sadece mpMRI bulgularıdır,  mpMRI bulgularının serum PSA, DRE bulgusu gibi diğer faktörlerle uyumu olabilir yada olmayabilir. Tabi ki biyopsi kararı verilirken PI-RADS bulguları yanında klinik  bulgular da (PSA, PSAD, DRE bulgusu gibi) göz önüne alınmalıdır. PI-RADS skorlamasına göre skor ne kadar düşük olursa olsun kesin kanser şüphesi yok denemeyeceği gibi skor ne kadar yüksek olursa olsun kesin kanser var da denemez, sadece ihtimal olarak düşük yada yüksek denebilir.

– Diffusion-Weighted MRI(DWI)

Diffusion-Weighted MRI(DWI) görüntüleme su moleküllerinin random hareketlerini yansıtır, prostatın mpMRI’nın anahtar komponentidir. Klinik önemli kanserlerin çoğunda  normal dokuya göre diffüzyon kısıtlanmıştır, hipointens sinyaller verirler. “Apparent diffusion coeffiecient, ADC” değeri histolojik grade ile ters korelasyon gösterir(1).

-Dynamic Contrast-Enhanced(DCE) MRI

Dynamic Contrast-Enhanced(DCE) MRI görüntüleme Gadolinium ihtiva eden kontrast madde enjeksiyonundan sonra alınan görüntülerdir, tüm kanserlerde olduğu gibi prostat kanseri de normal dokuya göre erken kontrastlanma gösterir. Kontrastlanma tek başına klinik önemli kanser olma  kriteri değildir, kontrastlanma olmaması da kanserin olmadığı anlamına gelmez(1).

– Prostat için mpMRI kullanımında genellikle 3T MRI önerilmekte olup 1.5 T den düşük cihazlar önerilmemektedir. mpMRI  ile işaretlenmiş, belirlenmiş  prostat bölgelerinden biyopsi yapmanın  ki buna hedeflenmiş biyopsi (targeted biopsy) denmektedir, TRUS rehberliğindeki biyopsiye  göre  ki buna da sistematik biyopsi denmektedir,  en önemli avantajının TRUS biyopsiye göre yüksek grade’li kanserleri daha yüksek oranda tespit edebilmesi, daha az biyopsi core’u gerektirmesi, teşhis edilmesi gerekmeyen(klinik önemsiz) kanserlerden sakınılması   olarak bilinmektedir. mpMRI görüntülemenin  “ortalama %17 false pozitif sonuç vermesi, RP spesmenleri ile karşılaştırıldığında GS ≥ 7 lerde  de %28 oranında  lezyonları belirleyemediği, tümör volümünü  kesin olarak doğrulukla belirleyemediği, mpMRI ile transizyonal zondan gelişen tümörlerin lokalizasyonunu belirlemenin  BPH nodülleri sebebiyle güç olduğu, işlemi yapanlar arasında değerlendirme farklılıkları olabileceği, sistematik biyopside alınan core’larda belirgin kanser olanların %3-20 sinde mpMRI’da  şüpheli lezyonun görülmediği  yada  negatif sonuç geldiği, prostat volümü arttıkça TRUS biyopsi ile tümör tespit oranı düştüğü,  aynı zorluğun  mpMRI için de geçerli olduğu” problemleri ileri sürülmektedir(2). de Gorski et al da araştırmalarında “mpMRI/TRUS  füzyon biyopsinin  klinik önemli kanserleri teşhis oranının PV ün 30 ml az, 30-38.5 ml, 38.5-55 ml, 55-160 ml olduğu hastalarda sırayla %77, %61, %47 ve %34(p=0.001) olduğunu”  bildirmişlerdir(3).

– Prostat kanserinin lokalizasyonunu belirlemede kullanılan birçok görüntüleme yöntemi bulunmaktadır. Ancak kanser  bazen ilk biyopside belirlenememekte,  birden fazla  biyopsi seansı gerekebilmektedir. Son yıllarda mpMRI ile özellikle klinik önemli kanserleri belirleyebilmede bazı çıkmazlar olmakla birlikte önemli aşamalar kaydedilmiştir. PSMA-PET/CT  ile  gerek kanser lokalizasyonu gerekse metastaz lokalizasyonu konvansiyonel yöntemlere göre daha doğrulukla belirlenebilmektedir. Biyopsi ile Pca olduğu kanıtlanmış 53 hastada biyopsi öncesi ⁶⁸Ga-PSMA HBED-CC PET/MRI, PET ve mpMRI ile kanser lokalizasyonunun belirlenmesi araştırmasında; bu yöntemlerin kanser lokalizasyonunu belirleyebilme oranlarının sırayla %98, %92 ve %66 olduğu, simültane  ⁶⁸Ga-PSMA HBED-CC PET/MRI diagnostik kesinliği  mpMRI ve PET’e göre anlamlı derecede iyileştirdiği bildirilmiştir(4).

-mpMRI değerlendirmede negatif bulgu görülmesinin sebepleri olarak; gerçek olarak tümörü düşündürecek bulgu olmamasını yani vakanın benign karekterli olmasını, var olan tümör odağının  visible (görünür) olmamasını (diğer bir ifadeyle “invisible” olmasını), var olan tümörün düşük grade’li olmasını (bu konu tartışmalı olup mpMRI biyopside tümör teşhisinin grade ile ilişkisi olmadığını savunan araştırmacılar da vardır), prostat volümünün yüksek olması sebebiyle yeterli değerlendirmenin yapılamamış olmasını, transizyonal  zondan gelişen tümörlerin BPH nodülleri sebebiyle güç olmasını, belki de en önemli sebep olarak mpMRI’yı değerlendirenlerin tecrübe yetersizliğini yada değerlendirme farklılıklarını sayabiliriz.

-mpMRI eşliğinde biyopsi sonuçlarının false negatif gelmesinin sebepleri olarak  da; index lezyondan yeterli  sayı ve yeterli uzunlukta biyopsi core’u alınamamış olmasını, lezyon görülmeyen sahalardan biyopsi core’u alınmamış olmasını (yani sadece index lezyondan hedeflenmiş biyopsi yapılmış olmasını, diğer bir ifadeyle “nonindex” sahalardan biyopsi örneği core’ların alınmamış olmasını, yani füzyon biyopsi yerine sadece targeted biyopsi yapılmış olmasını), index lezyon çevresinden (penumbra bölgesinden) biyopsi örneği alınmamış olmasını, büyük volümlü prostatlarda biyopsi core sayısının standart sayıdan yüksek olması önerilmesine rağmen alınan core sayısının yetersiz olmasını, patolojik değerlendirme hatalarını sayabiliriz.

Daha önce negatif  biyopsi  hikayesi olan, mpMRI’da şüphe derecesi düşük olan yada benign olduğu düşünülenlerde mpMRI eşliğinde biyopsi, re-biyopsi  sonuçları 

-Günümüzde prostat kanseri (Pca) taramalarında birincil amaç her risk gurubundan  prostat kanserini teşhis etmekten ziyade “klinik önemli Pca’lerini (csPca)” tespit edebilmek, bunları kaçırmamak, klinik önemsiz olanları mümkün oldukça tespit etmekten kaçınarak “overdiagnozis ve bunun devamı olabilecek overtreatment” dan sakınmak olmaktadır. Pca taramalarında en önemli araçlar PSA ve DRE olmakla birlikte günümüzde bu iki parametrenin sonuçlarına göre biyopsi gerekli görülenlerde biyopsi öncesi mpMRI uygulanarak Pca şüphe derecesinin ve şüpheli odakların belirlenmesi, bunun sonucuna göre de biyopsinin mutlak gerekli olduğu hastaların belirlenmesi genel uygulama olarak benimsenmektedir. Pca için biyopsi uygulamaları sadece mpMRI’da şüpheli olan bölge yada bölgelerden kıstlı sayıda biyopsi core’u alma(hedeflenmiş biyopsi, targeted biyopsi), sadece TRUS eşliğinde prosttan ortalama 10-12 core biyopsi alma (sistematik biyopsi), hem mpMRI’da şüpheli bölgelerden biyopsi örnekleri alma + sistematik 10-12 core TRUS biyopsi (füzyon biyopsi) olarak sayılabilir.

-Birçok araştırmada mpMRI/TRUS füzyon biyopsi ile  klinik önemli prostat kanserlerinin (csPca’lerinin)  sadece standart TRUS biyopsiye göre ve/veya sadece hedeflenmiş biyopsiye göre daha yüksek oranda tespit edebildiği bildirilmektedir. TRUS ile randomize core örnekleri alınırken TRUS’nun grey-scale’da malign dokuyu benign dokudan ayırt edememesi ve bu sebeple Pca için sensitivite ve spesivitesinin düşük olması mahzurları vardır. Prostat biyopsisi için sadece TRUS rehberliğinde biyopsi döneminde ilk biyopsi sonucu negatif  gelen ve prostat kanseri şüphesi devam eden hastalarda standart 10-12 core biyopsiden farklı olarak en az 20 core biyopsi almak olarak bilinen “satürasyon biyopsisi” yapılırdı. Beklendiği gibi satürasyon biyopsisinde Pca teşhis oranlarının standart biyopsiden anlamlı derecede daha yüksek sonuç alınmıştır(5,6). Tabi ki alınan core sayısı arttıkça komplikasyon riski artmakta, hasta konforu da bozulmaktadır. Sadece mpMRI ile hedeflenmiş biyopside de hedeflenen saha dışında olan bir kısım csPca’leri kaçırılabilmektedir. Günümüzde prostat biyopsisinde klinik önemli kanserleri kaçırmama açısından en güvenilir uygulamanın “mpMRI ile şüpheli bölgelerden ortalama 2-4 core biyopsi örneği + TRUS ile sistematik 10-12 core biyopsi örneği almak, diğer bir ifadeyle füzyon biyopsi ” olduğu kabul edilmektedir. mpMRI kullanılarak “in-bore mpMRI  real-time mpMRI eşliğinde hedeflenmiş biyopsi, mpMRI/TRUS füzyon biyopsi, cognitive registration TRUS ile hedeflenmiş biyopsi(COG-TB)” teknikleri vardır. Bu 3 farklı tekniğin karşılaştırılması ile ilgili review çalışmada “klinik önemli kanserleri tespit açısından herhangi bir mpMRI tekniğinin diğerlerine anlamlı derecede bir avantajı olmadığı bildirilmiştir(7). 

-Ancak biyopsinin gerekli olup olmadığına biyopsi öncesi mpMRI ile Pca şüphe derecesine göre karar verilmesine rağmen mpMRI bulgusu negatif olanların (nmpMRI) yada başka bir deyişle mpMRI bulgusu Pca açısından şüpheli olmayanların bir kısmında veya düşük derecede şüpheli olanların bir kısmında sonradan csPca tespit edilebilmektedir. Bu sebeple csPca’lerini kaçırmamak açısından biyopsi öncesi nmpMRI bulgusu olup da hangi kriterleri olanlarda biyopsiden sakınılabileceği, hangilerine nmpMRI bulgusu olsa bile biyopsi gerekebileceği önem kazanmaktadır.  Biyopsi gerekli görülen hastalar için “mpMRI’da şüpheli durum yoksa TRUS biyopsinin gerekmeyebileceği, sadece mpMRI hedeflenmiş biyopsinin yeterli olacağı” görüşü de ileri  sürülmüştür(8,9).

-İlk biyopsi sonucu negatif gelmiş bir hastada  ikinci yada üçüncü biyopsi gerekliliği “DRE’de şüpheli bulgu olduğunda, ısrarla yüksek seyreden PSA değeri olduğunda ve/veya PSA dansitesi (PSAD) yüksek olduğunda” endikedir. Ayrıca ilk biyopside kanser tespit edilememesine rağmen ASAP(atypical small acinar proliferation) yada yüksek grade’li PIN(HGPIN) tespit edilmesi halinde de tekrarlanan  biyopsiler gerekir. Bundan başka aktif izleme alınmış yada alınacak hastalarda da tekrar biyopsi gerekli olabilmektedir. Daha önceki çalışmalarda tekrarlanan biyopsilerden sonra (birden fazla biyopsi seansından)  RP yapılan hastalarda tek biyopsi seansından sonra RP yapılanlara göre patolojik sonuçların daha iyi olduğu bildirilmiştir(10-13). Epstein et al birden fazla biopsi seansı geçiren hastaların %73 ünde  kanserin organa sınırlı olduğunu bildirmişlerdir(14). İlk biyopside negatif sonuç gelen hastalarda sonraki biyopsilerde kanser çıkma ihtimalinin  ilk biyopside kanser çıkması ihtimaline göre daha düşük olduğu, sonraki biyopsilerde kanser çıksa bile ilk biyopside teşhis edilenlere göre genel  olarak agressivitelerinin daha düşük olduğu bilinmektedir. İlk biyopside negatif sonuç gelen hastalarda biyopsinin kaç defa tekrar edilmesi gerektiği hakkında tam bir konsensus yoktur(10). Az oranda da olsa ikinci yada sonraki biyopsilerde de klinik önemli kansere (csPca) rastlanabilmektedir. Ploussard et al nın tekrar biyopsi yapılan 617 hastanın ortalama 19 aylık takibinde yaptıkları analizde; ikinci, üçüncü ve dördüncü biyopsilerde Pca tespit oranlarının sırayla %16.7, %16.9 ve %12.5 olduğunu, PSAD> 0.15 ng/ml/ml olanlarda tekrar biyopsilerde Pca tespit etme ihtimalinin 2 kat yüksek olduğunu bildirmişlerdir(15). Eğer hastanın PSAD’si yüksekse sonraki biyopsilerde kanser çıkma ihtimali yüksek olmaktadır.  Ancak günümüzde ilk biyopside negatif sonuç gelenlere varsa yüksek grade’li bir kanseri kaçırmama açısından sonraki biyopsilerin mpMRI rehberliğinde yapılması uygulaması yaygındır. TRUS rehberliğinde ilk biyopsi negatif gelen ve mpMRI da şüpheli lezyon olmayan yada benign görünümlü durumlarda tekrar biyopsi yapılması genel görüş olarak gerekli görülmemektedir.

-Boesen et al nın 2011-2013 döneminde  TRUS rehberliğinde ilk biyopsi sonucu negatif gelen 289 hastada yaptıkları  araştırmada; 289 hastadan 194 ünde mpMRI da çoğunluğunda düşük şüpheli yada benign lezyonlar düşünüldüğü, bunlardan 126 sında  düşük şüphe, 56 sında  benign lezyon ve 12 sinde yüksek şüpheli lezyon düşünüldüğü, bu 194 hastaya ikinci biyopsi olarak mpMRI/TRUS  füzyon biyopsi yapıldığı, çalışmanın amaçlarının klinik önemli kanser olup olmadığının ve tüm kanser oranının araştırılması olduğu, mpMRI da şüpheli lezyon gurubunun PI-RADS 3, 4 ve 5 olarak tanımlandığı, TRUS ile 10 core biyopsi ve mpMRI da şüpheli lezyonlardan ilave biyopsiler alındığı, ortalama 47 aylık takipte 194 hastadan 38 inde(%20) Pca tespit edildiği, mpMRI’da düşük şüpheli lezyonu olan hiçbir hastada orta-yüksek grade’li kansere rastlanmadığı,  ikinci biyopside kanser tespit edilen bu 38 hastanın ikinci biyopsi öncesi mpMRI’ da  15 hastada  düşük(PI-RADS 1,2), 10 unda orta(PI-RADS 3) ve 8 inde de yüksek şüphe derecesi (PI-RADS 4,5) olduğu, biyopsi sonrasında 25 hastada düşük grade’li (GS≤6), 6 sında orta (GS 7) ve 2 sinde de yüksek grade’li (GS 8-10) kansere rastlandığı, mpMRI in tüm Pca teşhisi için negatif prediktif değerinin(NPV) %80(194 hastanın 156 sı) ve klinik önemli Pca açısından NPV’nin %95(194 hastanın 184 ü) olduğu, ilk mpMRI/TRUS biyopside kanser tespit edilemeyen 194 hastadan 156 sının(%85) takibinde PSA değerinin düştüğü,

-sonuçta belirtilen peryotta 194 hastadan 10 unda(%5) klinik önemli kanser tespit edildiği, bu sebeple mpMRI da düşük şüpheli lezyonu olan yada benign lezyonu olan ilk biyopsi negatif gelmiş hastalara derhal ikinci biyopsi için acele edilmemesi gerektiği, ısrarlı PSA artışı  gösterenlere ikinci biyopsinin gerekli olduğu bildirilmiştir(11).

–Daha önce negatif  biyopsi sonucu var olan fakat PSA yüksekliği ve/veya DRE anormalliği sebebiyle Pca şüphesi devam eden 121 hastada mpMRI’da 73 hastada negatif  mpMRI bulgusuna rastlandığı, ortalama PSA’nın 9.5 ng/ml olduğu, takiplerde negative mpMRI bulgusu olan 73 hastadan  70 hastada  klinik önemli Pca’ne (csPca) rastlanmadığı ve sadece %4 de csPca’ne rastlandığı, bu sonuçlara göre daha önce negatif  biyopsi hikayesi olan, Pca şüphesi devam eden ve mpMRI bulgusu negatif  olan(PI-RADS v2 şüphe derecesi 1,2) hastalarda ortalama 6.7 yıllık takip sonuçlarına göre csPca gelişmesi riskinin oldukça düşük olduğu, bu gurup hastalarda mpMRI’nın negatif  prediktif değerinin(NPV) %96 olduğu  bildirilmektedir(16).

-Tersinden düşünülerek  “negatif mpMRI görüntüsü olan hangi hastalara biyopsi yapılmayabilir” sorusu akla gelebilir. mpMRI’da şüpheli olmayan bölgeler  “PI-RADS v2  de şüphe derecesi 1 yada 2 olan bölgeler”  olarak kabul edilmektedir. PI-RADS 3 olan bölgeler orta derecede şüpheli kabul edilirken 4 yada 5 olan bölgelerde kanser ve klinik önemli kanser olması kuvvetle muhtemel olarak kabul edilmektedir. Oishi et al nın araştırmasında “2011-2017 döneminde 1149 hastaya prostat biyopsisi (PBx)  yapıldığı, bunlardan 135 inde mpMRI’da negatif görüntü  tespit edildiği, bu 135 hastada(48 ine daha önce hiç biyopsi yapılmamış, 60 na daha önce biyopsi yapılmış ve negatif sonuç gelmiş, 27 si daha önce pozitif  biyopsi sonuçlu ve  düşük grade’li olup AS’de olan hastalar)TRUS eşliğinde yapılan 12 core biyopsi sonucunda kanser tespit oranının %38 ve klinik önemli kanser oranının % 18 bulunduğu,  çok değişkenli analizlerde klinik önemli kanser tespit edilenlerin  anlamlı derecede daha küçük PV’lü(s), daha yüksek PSAD’li(0.15 ng/ml/ml den yüksek), daha önce negatif biyopsi hikayesi olmayan(s) hastalar oldukları,

-PSAD’nin 0.15 ng/ml/ml den düşük olmasının(p<0.001) ve daha önce negatif biyopsi hikayesinin (p=0.005) klinik önemli kanser yokluğunun bağımsız prediktörü olduğu, ancak daha önce biyopsi yapılmamış olma durumunun klinik önemli kanser yokluğu için bağımsız prediktör olmadığı,

-klinik önemli kanser insidensinin “sadece negatif mpMRI bulgusu olan gurup, negatif mpMRI bulgusu + PSAD<0.15 ng/ml/ml olan gurup, negatif mpMRI bulgusu + PSAD<0.15 ng/ml/ml + daha önce negatif biyopsi hikayesi olan gurup” larda sırayla %18, %10 ve %0 olduğu,

-sonuç olarak  negatif mpMRI bulgusu + PSAD<0.15 ng/ml/ml + daha önce negatif biyopsi hikayesi olanlara rebiyopsi yapılmayabileceği bildirilmiştir(17). Oishi et al nın çalışmasına Grummet J nin yaptığı editoryal yorumda; kendi pratiğinde  negatif mpMRI bulgusu ve PSAD<0.15 ng/ml/ml olan tüm hastalarına daha önceki biyopsi durumunu göz önüne almaksızın hemen biyopsi önermediğini, tersine daha önce hiç biyopsi yapılmamış olan fakat negatif mpMRI bulgusuyla birlikte PSAD> 0.15 ng/ml/ml olan  %50 hasta gurubuna biyopsi önerdiğini belirtmektedir(18). mpMRI’da negatif görüntü bulgusunun tek başına biyopsi gereksizliği için yeterli bir endikasyon olmadığı anlaşılmaktadır.

-Negatif mpMRI  bulgusu olan 1255 hastanın 52 aylık takibiyle ilgili retrospektif araştırmada da; daha önce biyopsi yapılmamış 659 hastada 48 ayda Pca’siz survival’ın ve klinik önemli kansersiz survival’ın sırayla %84 ve %95 olduğu, daha önce 1 negatif biyopsi hikayesi olanlarda ise aynı oranların %96 ve %96 olduğu belirtilmiştir(8).

– mpMRI bulgusunun negatif gelmesinin prediktif değerinin önemi  ürolojinin tartıştığı konulardan biridir. Biyopside prostat kanseri olmadığını öngörmede mpMRI’nın negatif prediktif değerinin önemiyle ilgili yapılan “review-meta analiz” çalışmasında; biyopsi öncesi T2-weighted ve diffusion-weighted görüntülü  mpMRI yapılmış ve TRUS yada transperineal en az 10 core biyopsi yapılan hastaların değerlendirildiği, pozitif mpMRI bulgusunun PI-RADS 3-5 olarak kabul edildiği, klinik önemli kanserin GS≥7 olarak belirtildiği, 9613 hastayı kapsayan 48 çalışmanın değerlendirildiği, ortalama Pca prevalansının %50.4 ve klinik önemli Pca prevalansının da %32.9 bulunduğu, mpMRI’nın tüm prostat kanserleri için negatif prediktif değerinin(NPV) %82.4 ve klinik önemli Pca’leri için NPV’in %88.1 bulunduğu, sonuçta mpMRI nın NPV’nin kanser prevalansına, pozitif mpMRI bulgusu tanımına, klinik önemli Pca tanımına bağlı olarak değişkenlik gösterdiği bildirilmiştir(9).

-Van der Leest et al tarafından 2015-2017 döneminde daha önce hiç biyopsi yapılmamış kişilerde PSA yüksekliği(PSA>3 ng/ml) sebebiyle mpMRI hedeflenmiş biyopsi/TRUS sistematik biyopsi (füzyon biyopsi)  çalışmalarında; 626 hastadan mpMRI’ye göre belirtilen kriterlerde 317 hastada şüpheli bölge tespit edildiği ve mpMRI rehberliğinde 317 hastaya hedeflenmiş biyopsi + TRUS sistematik biyopsi (füzyon biyopsi) yapılırken 626 hastadan diğerlerine  sedece  sistematik TRUS biyopsi yapıldığı, tüm gurup olarak 334 hastada Pca tespit edildiği (%53) ve bunlardan %30 nun csPca olduğu, %23 nün de klinik önemsiz Pca olduğu, mpMRI rehberliğinde yapılan biyopsilerde kanser teşhis oranının %39 vs TRUS sistematik biyopsilerde ise %48 olduğu, mpMRI ile biyopsilerde csPca teşhis oranının %25 vs TRUS biyopsilerde ise %23 olduğu, klinik önemsiz kanser oranlarının ise mpMRI da %14 vs TRUS biyopsilerde %25 olduğu,  PI-RADS 1-2 kategorisinde olup mpMRI eşliğinde biyopsi yapılmayan sahalarda TRUS biyopsi ile %3 oranında csPca tespit edildiği (toplam 10 hasta, 9 u GG 2, 1 i de GG3), tek başına mpMRI rehberliğinde biyopsi vs  mpMRI biyopsi + TRUS biyopsi karşılaştırıldığında kombine yaklaşımda %7 oranında daha fazla csPca tespit edildiği (bu oran 21 hastaya ait olup mpMRI da şüpheli bölge tespit edilen bu 21 hastadan 20 sinde TRUS biyopsi ile csPca tespit edildiği), mpMRI sonuçlarını değerlendiren 2 okuyucu arasında uyumun %88 olduğu, merkezi patolog ile üniversite dışı patoloğun GG/GS uyumunun mpMRI ile biyopsilerde %77, TRUS biyopsilerde %88 olduğu,

-takiplerde bazalda mpMRI da şüpheli bulgu olmayan 39 hastaya(%13)  rebiyopsiler yapıldığı ve 3 hastada csPca tespit edildiği (2 si GG2 ve 1 i de GG5), GG5 lezyonun retrospektif kontrolünde bazal verilerde görülebildiği fakat mpMRI okuyucularının fark edemedikleri, kombine biyopsilerin değerlendirilmesinde mpMRI da şüpheli bulgu olmayan  total 13 hastada(%4) csPca’nin kaçırılmış olduğu, bazal verilere göre mpMRI’da negatif biyopsi sonucu yada klinik önemsiz Pca sonucu olan 53 hastada(%39)  tekrar yapılan mpMRI biyopsilerde 7 sinde GG2 csPca tespit edildiği,

-sonuç olarak daha önce hiç biyopsi yapılmamış kişilerde mpMRI rehberliğinde ve TRUS rehberliğinde yapılan biyopsilerde csPca tespit oranının benzer olduğu, mpMRI biyopsilerde klinik önemsiz Pca oranının daha düşük olduğu, PSA yüksekliği sebebiyle biyopsi düşünülen hastaların ortalama yarısında mpMRI’da şüpheli durum tespit edilemediği, mpMRI’da şüpheli durum tespit edilemeyip TRUS biyopsi yapılmayanlarda kaçırılan csPca oranının %4 olduğu (bir anlamda mpMRI’nın kaçırdığı csPca oranının %4 olduğu)  bildirilmiştir(19). Van der Leest et al ayrıca popülasyondakilerin %20-%30 da nmpMRI bulgusuna rastlandığını, erken taramanın bu oranı arttırdığını, bildirmişlerdir(19). Bu çalışmadan çıkaracağımız en önemli sonuçlardan biri “negatif mpMRI bulgusu (nmpMRI) olan hastaların bazılarında sonradan tekrarlanan biyopside csPca tespit edilebileceği, bu sebeple klinik olarak Pca şüphesi olan hastalarda nmpMRI bulgusu olsa bile takibe devam edilmesi gerektiği” sonucudur. Ahmed et al nın PROMIS çalışmasında da mpMRI’da şüpheli olmayan bölgelerden TRUS ile alınan biyopsi sonuçlarına göre mpMRI hedeflenmiş biyopsi ile kaçırılan csPca oranının %5.1 olduğubildirilmiştir(20). Diğer araştırmalarda da   nmpMRI bulgusu olup da prostat biyopsisi yapılmayanlarda %5-%15 oranında csPca’nin kaçırılmış olabileceği belirtilmektedir(21,22). Guideline’larda “nmpMRI bulgusu varsa, özellikle PSAD düşükse yada klinik şüphe düşükse biyopsi yapılmayabileceği” belirtilmektedir(23). Bu verilere rağmen nmpMRI bulgulu hastalardan  csPca’li  olabilecek  hastaları belirlemekhenüz güçtür.

-Negatif mpMRI bulgusu olan hastalarda klinik önemli prostat kanserini kaçırmada prediktif  faktörleri belirlemek amacıyla yapılan review  ve meta-analiz çalışmasında; pozitif mpMRI bulgusu PI-RADS 3-5 olarak tanımlanmakta, negatif mpMRI bulgusu (nmpMRI) PI-RADS 3 den az (yani PI-RADS 1-2) olarak bazı çalışmalarda da PI-RADS 2 den az (yani PI-RADS 1) olarak tanımlanmaktadır(24).  Klinik önemli prostat kanseri de (csPca) Gleason Grade Group 2(GGG 2) yada daha yüksek olarak  tanımlanmaktadır. Pagniez et al  nın review çalışmalarında csPca’leri  “PSA değerleri 5 ng/ml den az, 5-9.99 ng/ml ve 10 ng/ml yada daha yüksek olarak”  guruplandırıldığında  csPca için NPV’in bu guruplarda sırayla %90.2, %84.8, %79.2 olduğu, PSA değeri azaldıkça  mpMRI’ın NPV’nin arttığı belirtilmektedir(24). Pagniez et al “PSAD’nin csPca için anlamlı derecede prediktif faktör olduğunu, negatif mpMRI bulgusu olanlarda  csPca olmadığının en güçlü prediktif faktörünün PSAD < 0.15 ng/ml/ml olduğunu, diğer bir ifadeyle nmpMRI bulgusu olup PSAD<0.15 ml/ml olanlara biyopsi yapılmayabileceğini” bildirilmişlerdir(24). Thompson et al da“daha önce biyopsi olmamış hastalarda csPca için  mpMRI’nın negatif prediktif değerinin (NPV)  biyopsi öncesi PSA değeri 10 ng/ml yada daha yüksek ve anormal DRE bulgusu olanlarda %100 olduğunu, normal DRE bulgusu ve PSA değeri 10 ng/ml den düşük olanlarda %90 olduğunu” bildirilmişlerdir(25).   

– Pca teşhisi konmamış fakat Pca şüpheli hastaların (PSA 4 ng/ml den yüksek ve/veya şüpheli DRE bulgusu olanlar) %20-%40 da biyopsi öncesi yapılan mpMRI’da  şüpheli bulgular olmadığı belirtilmektedir(20-22). Diğer araştırmalarda da negatif mpMRI bulgusu olanlarda teşhis edilememiş csPca oranının %15 den fazla olduğu belirtilmiştir(9,20,26,27). Panebianco et al negatif mpMRI bulgusu olan ve bu sebeple biyopsi  yapılmamış hastaların %95 de   2 yılda csPca tespit edilmediğini  bildirmişlerdir(8). Negatif mpMRI bulgusu ile birlikte diğer klinik parametreler (prostat volümü, yaş, BMI, aile hikayesi ve T evresi)  yada testler (PSA kinetikleri, PSAD) kullanıldığında mpMRI’da  yalancı (false) negatif sonuçlar azalacaktır, yani mpMRI bulgusu negatif olan hastalara  bu parametreler göz önüne alınarak biyopsi kararı verildiğinde prostat kanserini (ve csPca’ni) kaçırma riski azalacaktır.  

-Buisset et al nın “ biyopsi öncesi mpMRI bulgusu negatif olanlarda klinik önemli prostat kanseri riski”ni araştırdıkları çalışmalarında; negatif mpMRI bulgusu olanlarda PSAD 0.15 ng/ml/ml baz alındığında yani negatif mpMRI bulgusu olup da PSAD 0.15 den yukarı olanlarda biyopsi yapıldığında csPca riskinin %9 olduğu, negatif mpMRI bulgusu olup da PSAD 0.15 den düşük olanlarda %4.6 olduğu, negatif mpMRI bulgusu olup da PSAD 0.15 den düşük olanlarda biyopsiden sakınma (gerekmeme) oranının %65 olduğu, PSAD> 0.15 ng/ml/ml + pozitif DRE + pozitif aile hikayesi birlikte kullanıldığında biyopsi yapılmamış ve negatif mpMRI bulgusu olan hastalarda csPca’nin en yüksek oranda tespit edildiği bildirilmiştir(28). Birçok çalışma sonuçlarına göre negatif mpMRI bulgusu olanlarda biyopsi yapılmadığında csPCa’ni kaçırma riskinin %5-%15 arasında değiştiği, buna bağlı olarak da kürabl olan bu kanserlerin potansiyel olarak kürablitelerinin riske gireceği belirtilmiştir(8,26,29-31). Gerek Buisset et al nın çalışmalarının  sonucunda (28) gerekse başka araştırmalarda da görüldüğü gibi negatif mpMRI sonucu olanlarda biyopsi yapıp yapmama kararında PSAD göz önüne alınması gereken önemli bir kriter olarak görünmektedir; eğer PSAD 0.15 ng/ml/ml den yüksekse böyle vakalarda biyopsi yapmak csPca’lerini kaçırmama, kürablite şanslarını riske atmama açısından yararlı olacaktır.

-RP spesmenleri incelenerek 391 hastada yapılan araştırmada da; mpMRI da düşük şüpheli lezyonlarda 2 yıllık peryot’da   yüksek grade’li kanserler(GS≥7) için NPV’in %90 olduğu, tespit edilemeyen kanserlerin çoğunluğunun düşük grade’li, organa sınırlı ve küçük volümlü  oldukları bildirilmiştir(32). mpMRI bazen klinik önemli kanserleri kaçırabilmektedir; mpMRI nın %5-%28 oranında klinik önemli kanserleri kaçırdığını bildiren çalışmalar bulunmaktadır(25,33,34). Yerram et al nın araştırmasında da mpMRI’da düşük şüpheli lezyonu olan 125 hastanın %92 sinde kansere rastlanmadığı yada düşük grade’li(GS≤6) kansere rastlandığı bildirilmiştir(35).  

-Biyopsi öncesi yapılan mpMRI’da PI-RADS 1 olan 150 hastada yapılan 12 core sistematik biyopside klinik önemli Pca oranının %13 olduğu (19 hasta), mpMRI’nın negatif prediktif değerinin %87 olduğu, false negatif mpMRI sonuçlarının “periferal zonda düşük signal yoğunluğundan ve daha yüksek PSA değerlerinden” kaynaklanabileceği belirtilmiştir(36,37).

mpMRI biyopsi ile klinik önemli prostat kanseri kaçırmanın negatif mpMRI bulgusu dışında muhtemel  diğer sebepleri

-Prostat biyopsilerinde mpMRI kullanımının 3 temel avantajı  “klinik önemli kanserleri TRUS biyopsiye göre kaçırma oranının daha düşük olması, TRUS biyopsi ile tespiti zor olan anterior zon kanserlerini daha yüksek oranda tespit edilebilmesi, klinik önemsiz kanserlerin tespitinden kaçınılabilmesi”dir. mpMRI rehberliğinde biyopside kaçırılan klinik önemli kanserler de olabilmektedir. Nitekim mpMRI da şüpheli lezyon görülmeyen kişilerin %20 sinde standart TRUS biyopsi ile klinik önemli kanser tespit edildiği belirtilmektedir(38).  Bu oran araştırmalarda değişik oranlarda belirtilmektedir, bazı araştırmalarda  bu oran %3.5-13 olarak  belirtilmiştir(39-41).

– Schouten et al daha önce hiç biyopsi yapılmamış, PSA yüksekliği ve/veya anormal DRE bulgusu nedeniyle biyopsi öngörülen 223 hastaya ait biyopsilerle ilgili  araştırmalarında mpMRI hedeflenmiş biyopsi ve TRUS biyopsinin csPca tespit etme oranlarının %42 vs %35(s) olduğunu, klinik önemli kanseri olan   15 hastada  csPca’lerinin  sadece TRUS biyopsi ile  tespit edilebildiğini, mpMRI ve TRUS biyopsilerde en çok kanser pozitif bulunan prostat bölgesinin “midprostate” bölgesi olduğunu, mpMRI da kaçırılan ve TRUS biyopside tespit edilen klinik önemli kanserlerin en çok apeks bölgesinde(%37) ve dorso-lateral bölgede olduğunu(%58), TRUS biyopside kaçırılan csPca’lerinin çoğunun da anterior segmentte(%79) (anterior midprostate %50, anterior apex %23) olduğunu  bildirmişlerdir(42). Bu sonuçlardan gerek mpMRI biyopside  gerekse TRUS sistematik biyopside lezyonun bulunduğu anatomik bölgenin kanserin kaçırılmasında önemli bir etken olduğu anlaşılmaktadır.

-Hastalarda mpMRI bulgusu olarak birden fazla multipl PI-RADS lezyon varlığının füzyon biyopside klinik önemli kanser tespiti ile anlamlı ilişki göstermediği, diğer bir ifadeyle “hastalarda farklı PI-RADS kategorilerinde birden fazla lezyon varsa bunlarda csPca tespit oranının daha yüksek olur” denilemeyeceği  bildirilmiştir(43). Prostat kanseri heterojen özellikte olup genellikle multifokaldir. Bazen unifokal (tek odaklı) da olabilmektedir, farklı araştırmalarda Pca’lerinin %13-%38 oranında unifokal özellik gösterdiği bildirilmiştir(44-46).

– Muthigi  et al  mpMRI hedeflenmiş biyopsinin tespit edemeyip standart TRUS biyopsinin  yüksek grade’li hastalık tespit etmesinin prediktörlerinin, yani mpMRI hedeflenmiş  biyopsinin yüksek grade’li hastalığı kaçırmasının prediktörlerinin biyopsi öncesi  daha düşük PSA seviyesi(p<0.001), mpMRI’de prostat volümünün daha yüksek bulunması(p<0.001) ve mpMRI/füzyon biyopside biyopsi core sayısının daha düşük olması(p=0.001) faktörleri olduğu belirtilmiştir(47).

–RP planlanan hastalarda RP öncesi mpMRI’daki lezyonlara ait  bulgular ile RP spesmeninde bu lezyonlara ait  histopatolojik bulgularının karşılaştırılması da mpMRI’da klinik önemli prostat kanserlerinin kaçırılmasının sebeplerine ışık tutacaktır. Johnson et al nın “lokalize prostat kanserli hastalarda radikal prostatektomi spesmeninin tümünün histopatolojik incelemesi yapılıp pre-op mpMRI bulgularıyla histopatolojik sonuçların kanser foküsleri baz alınarak yaptıkları  karşılaştırma” çalışmalarında; RP’den 6 ay önce 3-Tesla mpMRI yapıldığı ve sonrasında 588 hastaya RP gerçekleştirildiği, pre-op mpMRI’da  şüpheli foküslerin(region of interest, ROI) şüphe derecesinin PI-RADS v2 kriterlerine göre ≥3 olanların pozitif bulgu olarak kabul edildiği,

-tüm spesmenin histopatolojisinde 588 hastada 1213 Pca odağı tespit edildiği, bunlardan 420 hastada mpMRI’da 685 radyografik ROI tespit edildiği,  tüm ROI lezyonlarının %75 nin, index lezyonların %81 nin ve non-index lezyonların %58 nin yüksek şüphe derecesi(PI-RADS 4-5) taşıdığı, ortalama tümör çapının index lezyonlarda 2.0 cm ve nonindex lezyonlarda 1.4 cm olduğu, index lezyonlarda ve non index lezyonlarda GS 6 durumunun %13 vs %76(p<0.00001) olduğu,

–histopatolojik incelemede 74 hastada(%13) GS 6, 442 hastada(%75) GS 7, 72 hastada(%12) GS 8-10 bulunduğu,

-mpMRI’nın histopatolojide tespit edilen 1213 patolojik lezyondan 541 ni (%44.6) tespit edebildiği, buna göre sensitivitenin %45 ve PPV(pozitif prediktif değer) nin %81 olduğu, daha geniş (daha büyük çaplı), daha yüksek grade’li, index olan ve soliter olan lezyonların mpMRI’da daha yüksek oranda tespit edildiği, spesifik olarak mpMRI’nın çapı 1-5 mm, 6-10 mm, 11-20 mm ve 20 mmden büyük tümörlerin sırayla %10, %19, %54 ve %78 ni tespit edebildiği,

–mpMRI’nın kaçırdığı  soliter tümörlerin %74 nün, kaçırdığı multifokal tümörlerin %31 nin klinik önemli Pca olduğu,

-çok değişkenli analizlerde herhangi bir kanserin daha küçük çapta olmasının, daha düşük PSAD’li olmasının, GS’nun  düşük  olmasının, nonindex olmasının ve multifokal kansere ait bir odak olmasının mpMRI’da kaçırma riskinin yüksek olduğu,

-klinik önemli kanserleri mpMRI’da kaçırma riskinin lezyonun daha küçük çapta olması, nonindex özellikte olması ve multifokal bir kanserde olması halinde arttığı, mpMRI’da klinik önemli kanseri tespit açısından GS’nun anlamlı olmadığı, en kesin prediktörün tümör çapı olduğu bildirilmiştir(48).

-Johnson et al bu çalışmalarında mpMRI’nın histopatolojik incelemedeki tüm kanser odaklarının yarısından azını tespit edebildiğini, daha önceki çalışmalarındakinin aksine multifokalitenin tümör tespit oranını negatif olarak etkilediğini, mpMRI’da kaçırılan multifokal tümörlerin çoğunun klinik önemsiz olduğunu, bu sonuçlara göre aktif izlem için, fokal tedavi planlamasında sistematik biyopsinin önemli olduğunu, yani fokal tedavi planlanan hastalara sadece hedeflenmiş mpMRI biyopsi değil mpMRI/TRUS füzyon biyopsinin daha uygun olacağını belirtmişlerdir(48). Başka bir çalışmada mpMR’nın tüm klinik önemli kanserlerin %16 nın kaçırıldığı, hastaların %26 da en az 1 klinik önemli kanser odağının kaçırıldığı belirtilmiştir(49).

-Lee et al mpMRI ile tespit edilen tümörlerin RP sonuçları ile korelasyonu çalışmalarında multifokal tümörlerde soliter tümörlere göre yüksek grade’lileri kaçırmanın(tespit edememenin) daha sık olduğunu belirtmişlerdir(50). mpMRI/usg füzyon biyopsi ile tespit edilmiş grade 4 tümörlerin mpMRI görüntülerinin özellikleri ve final patoloji ile korelasyonunun araştırıldığı çalışmada; cribriform predominant tümörlerin çap ve PI-RADS skorlarının benzer olmasına rağmen kribriform olmayanlara göre daha az visible oldukları, mpMRI nın 0.5 cm den küçük tümör foküslerini kaçırabildiği, cribriform tümörlerin sistematik biyopside daha sıklıkla tespit edilebildiği bildirilmiştir(51). 

mpMRI hedeflenmiş biyopsi sonucu negatif olanlarda kanser gelişme riski

-mpMRI hedeflenmiş biyopsiden sonra yada füzyon biyopsiden sonra negatif biyopsi sonucu gelenlerde ve bunların  takiplerinde tekrar mpMRI da negatif görüntü bulgusu olanlarda klinik önemli Pca (csPca) gelişmesi riski oldukça düşük olup bunlarda bazı kriterler göz önüne alınarak tekrar biyopsiden sakınılabilir. İlk biyopsi negatif geldiği halde takipte mpMRI’da lezyon (yada şüpheli kanser odağı) görülürse bunlara tekrar biyopsi gerekecektir. Günümüzde biyopsi düşünülen her hastaya biyopsi öncesi mpMRI değerlendirmesi, biyopsi gerekli görülenlere de mümkünse mpMRI ile hedeflenmiş yada TRUS ile birlikte füzyon biyopsi imkanlar dahilinde önerilmektedir(52). mpMRI rehberliğinde biyopsi sonucu negatif geldiğinde takip edilecek stratejiler “kan ve idrar bazlı biomarker’larla takip, tekrar mpMRI rehberliğinde biyopsi yada transperineal saturasyon biyopsisi” olarak sayılabilir. mpMRI’da visible lezyon görülmesine rağmen mpMRI rehberliğinde biyopsilerde %25 oranında “false negatif” sonuç gelebilmektedir(53).

-Kinnaird et al nın “ mpMRI hedeflenmiş biyopsi sonucu negatif olanlarda kanser gelişme riskini” araştırdıkları çalışmalarında; 2009-2019 döneminde  mpMRI rehberliğinde biyopsi sonucu negatif  bulunduktan  sonra klinik önemli kanser şüphesi devam eden hastalarda tekrar mpMRI biyopsi ile araştırmanın yapıldığı, tekrar mpMRI biyopsi kararının “mpMRI’da PI-RADS 3 yada daha yüksek visible lezyon görülmesi (regions of interest, ROI)” halinde verildiği, PI-RADS 3 den az (1 veya 2) lezyon görülmesi halinde negatif kabul edilerek biyopsi yapılmadığı, amacın Gleason Grade Gurup 2 yada daha yüksek kanserleri (csPCa) tespit etmek olduğu,

-belirtilen dönemde ilk biyopside 2716 hastadan  733 de negatif sonuç geldiği, 733 hastadan 73 de bazal PI-RADS skorunun yüksekliği sebebiyle ve kanser şüphesinin  devam etmesi sebebiyle   tekrar mpMRI rehberliğinde biyopsi yapıldığı, ilk negatif mpMRI biyopsiden sonra ikinci mpMRI biyopsiye kadar geçen ortalama sürenin  2.4 yıl olduğu  ve 73 hastadan  17 sinde ikinci biyopside csPca tespit edildiği(%23), 10 hastada Glason Grade 1 kanser (%14) tespit edildiği ve 46 hastada da kansere rastlanmadığı (%63), tekrar biyopside csPca tespit edilenlerde diğerlerine göre (biyopsi negatif olanlar + GGG 1 lere göre)  daha yüksek ortalama serum PSA değeri(s), daha yüksek PSAD(s) ve daha yüksek PCA3 skoru(s) , daha düşük % free PSA tespit edildiği, tekrar biyopsi yapılan 73 hastadan 53 hastada mpMRI’da “visible lezyon” görüldüğü ve visible lezyon görülen  17 hastada (%32)  csPca tespit edilirken “visible lezyon” görülmeyen 20 hastadan hiçbirinde csPca tespit edilmediği(s),

-tekrar biyopsi yapılan 73  hastadan PI-RADS 3,4,5 skorlarına göre csPca tespit edilme oranlarının sırayla %17, %38 ve %54 olduğu,

-csPca tespit edilen 17 hastadan 11 hastada  ilk mpMRI’da görülen lezyonlarda, 6 hastada da yeni lezyonlarda  csPca tespit edildiği, yeni mpMRI incelemede 12 hastada ilk mpMRI’da bulunanlardan farklı yeni lezyonlar tespit edidiği (bu yeni lezyonlar PI-RADS 3 yada daha yüksek lezyonlardır, ROI), 8 hastada ilk mpMRI’da görülen ROI’nin sonraki mpMRI’da görülmediği, 2.4 yıl gibi kısa sürede kanser gelişmesinde “yeni kanser gelişmesinden ziyade ilk biyopside kaçırılmış lezyonların var olabileceği”,

-ilk mpMRI rehberliğinde negatif biyopsi sonucu gelen PI-RADS 5 olan 7 hastadan  3 hastada  ikinci mpMRI rehberliğinde biyopside csPca tespit edildiği, ikinci mpMRI’da ilk mpMRI’a göre 12 lezyonda PI-RADS skorunun artmış görüldüğü, bunlardan 5 lezyonda PI-RADS 4 e ve 7 lezyonda da PI-RADS 5 e yükseldiği, iki mpMRI karşılaştırmasında ortalama lezyon çapında anlamlı farklılık görülmediği,

-csPca tespitinin PSAD ile direkt ilişkili olduğu, tekrar biyopsi yapılıp csPca tespit edilen sadece 1 hastada PSAD 0.10 ng/ml/ml den az olduğu vs 16 hastada 0.10 ng/ml/ml den yüksek olduğu, tekrar mpMRI ile yapılan biyopsilerde csPca tespiti için risk faktörlerinin PI-RADS skoru yüksekliği (özellikle PI-RADS 4 ve 5)   ve PCA3 skoru yüksekliği (24 den yüksek olması) olduğu bildirilmiştir(54). Kinnaird et al mpMRI kullanılarak yapılan ilk biyopsi sonucu negatif gelen hastalarda tekrar biyopsi kararı için “PCA3” skorunun yüksekliğinin önemli bir rehber olduğunu belirtmektedirler. Bu çalışmada ayrıca ilk biyopside HGPIN veya ASAP bulunan hastalarda ikinci mpMRI biyopside csPca tespit oranlarının sırayla %27 ve %42 olduğu , prediktif değerlerinin anlamlı derecede olmadığı belirtilmiştir.

-Lo et al negatif konvansiyonal biyopsi (TRUS biyopsi) sonucu olan ve negatif mpMRI bulgusu olan  73 hastayı ortalama 6.7 yıl takiplerinde sadece 3 hastada (%4)  csPca tespit ettiklerini bildirmişlerdir(55). Chelluri et al ise ilk mpMRI/füzyon biyopsi sonucu negatif gelen 90 hastada ortalama 1.5 yılda spesifik 131 lezyondan yaptıkları tekrar biyopside sadece 8 hastada (%6) csPca tespit ettiklerini bildirmişlerdir(56). ROI lezyonlarda çapın ölçümü ve/veya  çapın artmış bulunması tekrar biyopsi kararında  problemli olabilmektedir. Çünkü Priester et al nın da belirttiği gibi “MRI’nın ölçümlerini patoloji sonuçlarıyla karşılaştırarak yapılan  değerlendirmede  mpMRI’nın  lezyon çapını daha düşük belirlediği” bildirilmiştir(57).

– Chelluri et al nın 2007-2014 döneminde mpMRI/TRUS füzyon biyopsi sonucu benign gelen  90 hastaya ait 131 lezyondan yükselen PSA sebebiyle gerçekleştirilen rebiyopsi çalışmasında; 131 lezyonun 21 inde(%16) Pca tespit edildiği, ilk biyopsiden sonra rebiyopsi için geçen ortalama sürenin 19.2 ay olduğu, ilk ve ikinci biyopsilerde mpMRI da lezyonların şüphe skoru yönünden anlamlı fark olmadığı(p=0.82), rebiyopsidePca gelen 21 lezyondan 13 ünün GS 3+3, birinin  GS 4+3, birinin  GS 4+4, 6 sının da GS 3+4 olduğu, rebiyopside Pca tespit edilen lezyonların ortalama çapının 1.1 cm olduğu, yıllık ortalama büyüme oranının 0.143 mm olduğu, çok değişkenli analizlerde mpMRI’da  lezyon çapının artmasının tekrar biyopside Pca tespit edilmesinde anlamlı derecede(p=0.02) prediktör olduğu, PSA artışının ve mpMRI da şüphe skorunun   anlamlılık taşımadığı bildirilmiştir(56).

-İlk biyopsi sonucu negatif gelmiş fakat Pca şüphesi devam eden hastalarda ikinci biyopsi gerekliliğine karar vermede PCA3 gibi moleküler marker’lardan yada PHI index gibi kriterlerden yararlanılırdı. Günümüzde bu marker ve kriterlerin belirttiğimiz konuda  ne kadar yaygın kullanıldığı belirsizdir.  Özellikle mpMRI/TRUS füzyon biyopsi, PSMA PET/CT gibi gereçlerin uygulamalara girmesinden  sonra PCA3 ve PHI index’in yaygın kullanılmadığı söylenebilir. İlk biyopsi sonucu negatif gelmiş ve ikinci biyopsi gerekli görülen 170 hastada mpMRI, PCA3 ve Prostate Health Index(PHI)’in prediktif kabiliyetinin karşılaştırılmasında “mpMR’nin PHI + PCA3 e daha üstün prediktif kabiliyetinin tespit edildiği(s), çok yönlü analizlerde mpMRI’nın ikinci biyopsi sonucunu öngörmede bağımsız prediktör olduğu(p<0.001), mpMR nin PCA3 ve PHI ye göre daha yüksek diagnostik kesinlik gösterdiği”  bildirilmiştir(58).    

mpMRI’da PI-RADS 3 olarak değerlendirilen lezyonlarda biyopsi sonuçları ve PI-RADS 3 lezyonlarda takip edilecek stratejiler

-mpMRI’da PI-RADS 2 version sistemde PI-RADS 3 lezyonlar “equivocal” lezyonlar olarak da anılmaktadır. Diğer bir ifadeyle Pca şüphesi  “orta derecede” olan lezyonlar olarak bilinirler. European Society of  Urogenital Radiology and Data System(PI-RADS)  skorlamasına göre PI-RADS skor 3 lezyonlar şüpheli, skor 4 lezyonlar muhtemelen malign, skor 5 lezyonlar da malign olması kuvvetle muhtemel lezyonlar olarak kabul edilmekte, hedeflenmiş biyopsi uygulamalarında da PI-RADS 1-2 lezyonlardan biyopsi alma gereği görülmemekte, skor 3-5 lezyonlardan biyopsi alınması önerilmektedir. Radyologlar arası değerlendirme farklılıkları da göz önüne alındığında PI-RADS 3 lezyonların bir kısmı PI-RADS 1-2 olabileceği gibi PI-RADS 4 de olabilmektedir. Klinisyenler açısından PI-RADS 3 lezyonlarda biyopsi yapıp yapmama kararı bazen zor olabilmektedir. Şüphesiz ki biyopsi kararı diğer klinik parametreler de (PSA, PSAD, DRE bulgusu, hasta yaşı) göz önüne alınarak verilecektir. Hasta genç ve csPca teşhis edilirse, RP’den survival açısından  yarar görebilecek bir hasta ise biyopsi sonucu yüksek ihtimalle negatif gelecek olsa bile bunlarda PI-RADS 3 lezyonlardan  biyopsi almak doğru yaklaşım olacaktır. Genel olarak PI-RADS 3 lezyonların diagnostik ve terapötik sonuçları belirsizdir(59).

-Ullrich et al nın “prostatın 3 Tesla  mpMRI’ında PI-RADS 3 lezyonların biyopsi sonuçlarının değerlendirilmesi”  amacıyla yaptıkları  retrospektif çalışmalarında; PI-RADS 3 skorlu olan, mpMRI ile hedeflenmiş biyopsi + TRUS ile 12 core sistematik biyopsi (füzyon biyopsi)  yapılan 118  hastanın sonuçlarında bu hastaların 42 sine daha önce hiç biyopsi yapılmadığı ve 76 sına daha önce biyopsi yapılmış olup negatif sonuçlu oldukları, 118 hastanın 13 ünde kanser tespit edildiği(%11), bunlardan 5 inin(%4.2) klinik önemli olduğu(GS≥3+4), daha önce biyopsi yapılmamış(biopsi naive) 3 hastada(%7.1) kanser tespit edildiği ve bunlardan 1 nin klinik önemli olduğu, Pca tespit edilenlerde prostat volümünün (PV) anlamlı derecede daha düşük olduğu(s) ve  anlamlı derecede olmamakla birlikte PSAD’nin daha yüksek olduğu,

-hedeflenmiş biyopsi ile sistematik biyopsinin kanser tespit oranlarının karşılaştırılmasında hedeflenmiş biyopside 13 hastanın 4 ünde false negatif sonuç geldiği ve bunlardan 1 nin klinik önemli olduğu, sistematik biyopsinin 13 hastanın 4 ünde kanseri tespit edemediği ve bunların hepsinin GS 3+3 olduğu, klinik önemli kanseri tespit açısından hedeflenmiş biyopsi(TB), sistematik biyopsi(TRUS biyopsi) ve kombinasyon biyopsisi(TB+SB, füzyon biyopsi) arasında anlamlı farklılık olmadığı(ns), biyopsi kararı vermede eğer PSAD cutoff değeri olarak 0.15ng/ml/gr alınırsa 63 hastaya biyopsi gerekmeyeceği ve bunlardan sadece 1 inde GS 3+4 kanserin kaçırılabileceği,

-sonuç olarak PI-RADS 3 lezyonlardan  gelişen kanserlerin  büyük çoğunluğunun GS 3+3 olduğu,  GS≥3+4 kanserlerin mpMRI ile yüksek oranda  tespit edilebileceği, PI-RADS 3 lezyonlarda GS ≥4+3 lezyonlara rastlamanın uzak ihtimal  olduğu, bu sebeple PI-RADS 3 lezyonların  öncelikle biyopsiden ziyade mpMRI ile takibin uygun olacağı, mpMRI da yoğun prostatit, diffüz stromal hiperplazi ve düşük volümlü prostatı olanlarda biyopsinin uygun olacağı bildirilmiştir(59).

– Washino et al nın 1.5 Tesla MRI ile PI-RADS 3 lezyon tespit edilen  43 hastada yaptıkları araştırmalarında  hastaların %56 sında kanser tespit edildiği ve bunların %47 sinin yani ortalama yarısının  GS≥3+4 olduğu(60), Liddell et al nın araştırmalarında ise PI-RADS 3  lezyonlu  92 hastanın biyopsilerinde %6.5  oranında Pca tespit edildiği bildirilmektedir(61). Sheridan et al biyopsi yapılan 111 PIRADS 3 lezyondan 81 inde benign, 11 inde klinik önemsiz Pca ve 19 unda da klinik önemli Pca’ne rastlandığını, klinik önemli Pca ile yaş, prostat volümünün küçük olması ve anormal DRE bulgusunun anlamlı ilişki gösterdiğini bildirmişlerdir(62).

– Venderink et al nın PI-RADS≥3 lezyonları olan   1057 hasta topluluğunda  yaptıkları hedeflenmiş biyopsi ile ilgili retrospektif çalışmalarında; PI-RADS 3,4, 5 lezyonlarda negatif biyopsi oranlarının sırayla %37.2, %19.8 ve %4.4 olduğu,  PI-RADS 3, 4, 5 lezyonlardan Pca teşhis oranlarının sırayla %35, %60 ve %91 olduğu, yine PI-RADS 3, 4, 5 lezyonlardan klinik önemli Pca teşhis oranlarının sırayla %17, %34 ve %67 olduğu, negatif biyopsi sonucu bulunanların 41 aylık takibinde klinik önemli Pca teşhis oranının %1.7 olduğu,

-biyopsi kararı için PSAD ≥ 0.15 ng/ml/ml baz alındığında PI-RADS 3 lezyonların %42 sinde klinik önemli kanser açısından biyopsiden sakınılabileceği ve %6 vakada klinik önemli Pca nin kaçırılabileceği, PI-RADS 4, 5 lezyonlarda klinik önemli kanseri tespit veya kaçırma açısından PSAD nin yararlı bir araç olmadığı (diğer bir ifadeyle PI-RADS 4-5 lezyonlarda PSAD değerine bakmaksızın biyopsi yapıldığında klinik önemli kanserlerin büyük oranda tespit edilebildiği), %10 hastada index lezyon haricindeki lezyonlarda index lezyondakinden daha agressiv Pca tespit edildiği, %3 hastada index lezyonda Pca tespit edilemediği, %4 hastada index lezyonda GS 3+3 Pca tespit edildiği bildirilmiştir(63). Washino et al daha önce hiç biyopsi yapılmamış PI-RADS≤3 ve PSAD<0.15 ng/ml/ml olanlarda klinik önemli Pca açısından biyopsi yapılmayabileceğini bildirmişlerdir(60).

–Bu sonuçlardan görüldüğü gibi PI-RADS 3 lezyonlarda Pca tespit oranı genellikle düşüktür, tespit edilen prostat kanserlerinin çoğu klinik önemsiz kategoridedir. Biyopsi kararı vermede PSA, PSAD, DRE bulgusu önemli parametrelerdir, bunların yanında mpMRI’da lezyonun görünür (visible) olup olmaması da biyopsi kararında önemlidir. mpMRI’da visible olmayan lezyonlar  “mpMRI bulgusu negatif” olarak ifade edillirler. Klinik sonuçlar açısından visible olmayan lezyonların klinik sonuçlarının daha iyi olduğu (64,65), mpMRI’de pozitif bulguların klinik önemli kanserin prediktörü olduğu belirtilmektedir(66).

Prostat kanserinde mpMRI kullanımında guideline önerileri

– mpMRI’nın prostat kanseri teşhis ve yönetiminde  maksimal yararlı ve cost-effective kullanımı için AUA bazı kriterler geliştirmiştir(67). Bunlardan bazı özetler aşağıdadır;

-3.0 Tesla MRI sistem 1.5T sisteme göre daha iyi görüntü  kalitesi sağlamaktadır.

-Prostatda  mpMRI  “evrelemeden ziyade daha çok biyopsiyle teşhis için”  kullanılır.

– Prostat kanserinde birincil amaç kanseri mümkün olduğu kadar erken evrede teşhis etmektir. Taramalarda mpMRI sadece araştırma amacıyla yapılabilir, rutinde kullanmak için yeterli güçlü delil yoktur.

-mpMRI’da şüphe skoru klinik önemli kanserle pozitif korelasyon göstermektedir. mpMRI şüphe skoru ile RP’de kötü patolojik(unfavorable) göstergeler, biyokimyasal nüks de korelasyon göstermektedir. Genel olarak mpMRI ile biyopsi standart TRUS biyopsiye göre klinik önemli kanserleri daha yüksek oranda teşhis etmektedir. mpMRI ile TRUS biyopsinin kombine kullanımı klinik önemli kanserlerin teşhisini arttıracaktır, klinik önemsizlerin teşhisini azaltacaktır.  Daha önce biyopsi yapılmamış hastalarda tek başına mpMRI ile biyopsi ile (bir anlamda sadece hedeflenmiş biyopsi, targeted biyopsi) bir kısım klinik önemli kanserleri kaçırma riski vardır, bu sebeple böyle hastalarda standart TRUS biyopsi +  mpMRI hedeflenmiş biyopsi kombine (mpMRI / TRUS füzyon biyopsi) kullanılmalıdır. Daha önce biyopsi olmamış kişilerde tek başına mpMRI biyopsinin gerekliliği belirsiz olup  maliyet yönünden de uygun görülmemektedir.Seçilmiş bu gurup hastalardabiyopsi öncesi mpMRI ilave bilgiler verebilir. Sonuç olarak daha önce biyopsi olmamış her hastaya biyopsi öncesi MRI gerekliliğini gösteren güçlü deliller yoktur.

-Daha önce negatif biyopsi sonucu olan hastalarda mpMRI: mpMRI için en önemli endikasyon olup böyle hastalarda sistematik TRUS biyopsi ile kaçırılan kanser anterior zonda, apeksin yada base’in ekstreminde olabilmektedir.

-Prostat kanserinin aktif izleminde mpMRI: Aktif izlemin başlangıcında yani aktif izleme uygun hasta seçiminde  mpMRI yararlı olabilir ancak aktif izlemde primer test olarak mpMRI kullanımı yeterli değildir.  

-EAU guideline’da prostat biyopsisine karar verilen hastaların biyopsi öncesi mpMRI ile değerlendirilmesi önerilmektedir(23). Guideline’lara göre mpMRI bulgusu negatif olanlarda ve Pca şüphesi düşük olanlarda biyopsi yapmak tartışmalıdır, kesinlikle biyopsi gereklidir denememektedir(68,69).

PI-RADS skoruna göre mpMRI ile Pca tespit oranı ve klinik önemli Pca tespit oranı

-Padhani et al nın “Prostat görüntüleme, raporlama ve veri sistemlerini yönetim komitesinin PI-RADS v2 nin update’i ve geleceği” başlıklı çalışması(29) ve bu çalışmaya Walz J tarafından yapılan editoryal yorumda(70); PI-RADS v2 sisteminde PI-RADS 3-5 lezyonların çok iyi tanımlanmış olmasına rağmen  Pca teşhis oranlarının PI-RADS 3 lezyonlarda %12-33, PI-RADS 4 lezyonlarda %22-71 ve PI-RADS 5 lezyonlarda da %67-91 arasında değiştiği,

-bu oran farklılıklarının radyologlar arası değerlendirmeden kaynaklanabileceği belirtilmiştir. Ayrıca standartlara, sertifikasyona ya da akreditasyona acil ihtiyaç olduğu, bu standartlara uygun olmayan merkezlerde faydalı  yerine zararlı sonuçlar çıkabileceği, en çok değerlendirme hatasının PI-RADS 3 lezyonlarda olduğu,

-örneğin PROMIS  çalışmasında(20) mpMRI nın GS ≥ 3+4 vakalar için negatif prediktif değerinin(NPV) %76 olarak bildirildiği, bunun anlamının    “4 vakadan birinde mpMRI da csPca için negatif bulgu olduğu ve kanserin kaçırıldığı anlamına geldiği, daha ötesi cribriform prostat kanserlerini mpMRI nın kaçırma riskinin olduğu ve cribriform prostat kanserlerinin Gleason grade 4 kanserlerin %40 nı oluşturduğu,

-sonuçta normal mpMRI bulgusunun değeri ile ilgili olarak çok dikkatli olunması gerektiği, bu sebeple sadece görüntülerle değil hasta hakkında klinik muayenelerin ve biomarker’ların birlikte değerlendirilmesinin daha yararlı olacağı bildirilmiştir. 

– Daha önce hiç biyopsi yapılmamış  yada daha önce biyopsi bulgusu negatif olan yani negatif  biyopsi hikayesi olan  704 hastada 2015-2017 döneminde 10 core sistematik biyopsi ile birlikte mpMRI hedeflenmiş biyopsi yapıldığı (füzyon biyopsi), şüphe kategorisi  3,4,5 lezyonlarda Pca tespit oranlarının sırayla %39, %72 ve %91 bulunduğu, klinik önemli Pca oranlarının ise aynı sırayla %23, %49 ve %77 olduğu bildirilmiştir(71). Bu sonuçlardan da görüldüğü gibi PI-RADS skoru arttıkça gerek Pca tespit oranı gerekse klinik önemli Pca tespit oranı artmaktadır.

-mpMRI’da şüphe derecesi arttıkça csPca ihtimali artmaktadır yani mpMRI’daki şüphe derecesi csPca için prediktif  olmaktadır. mpMRI’da PI-RADS 4 ve 5  skorlularda  hedeflenmiş biyopside csPca oranlarının sırayla %31-%60 ve %77-%83 olduğu belirtilmektedir(21,26). mpMRI’da PI-RADS şüphe derecesi yüksek olup hedeflenmiş biyopside kanser tespit edilememiş ise bu sonucun   false negatif  olma ihtimali  yüksektir.

-Meng et al nın biyopsi öncesi mpMRI’da PI-RADS skoru 4 yada 5 olan ve hedeflenmiş biyopside malign sonuç gelmemiş vakalarda takip sonuçlarını ve bu sonuçların biyopsideki malignite olmayan patolojik sonuçlarla ilişkisini araştırdıkları prospektif çalışmalarında; 2012-2016 döneminde 1595 hastaya mpMRI hedeflenmiş biyopsi/sistematik TRUS biyopsi (füzyon biyopsi) yapıldığı, biyopsi sonucu negatif gelen PI-RADS 4/5 hastaların histolojilerinin “enflamasyon, stroma/glandüler hiperplazi, normal prostat dokusu, ASAP/HGPIN ve sistematik core’un yakındaki bölgede kanser tespiti” olarak guruplandırıldığı,

-ilk biyopside mpMRI’da şüphe skoru PI-RADS 4/5 olan 497 hastadan   88 hastada (%18) sadece hedeflenmiş biyopside benign patoloji geldiği fakat standart biyopside (TRUS biyopside) ise bu 88 hastanın 26 da(%30) Pca bulunduğu ve 26 hastadan 6 hastada kanserin csPca olduğu ve aktif tedaviye yönlendirildiği, kalan 62 hastada ise patolojinin benign olduğu,

-benign patoloji gelenlerde ortalama 13 ayda tekrar mpMRI ve biyopsi yapıldığı, tekrar yapılan bu mpMRI’da 12 hastada PI-RADS 4/5 lezyonun görüldüğü, bunlara yapılan tekrar hedeflenmiş biyopside ise (ikinci biyopside) tekrar biyopsi öncesi PI-RADS şüphe skoru 4/5 olan hastaların %62.5 vs  şüphe skoru PI-RADS 2/3 olanların da %23 de Pca tespit edildiği(ns), ikinci biyopsi öncesi PI-RADS skorunun 4/5 olarak ısrarlı olmasının ilk biyopside kanserin kaçırılmış olma riskini arttırdığı ve bunlara tekrar biyopsinin şart olduğu bildirilmiştir(72).

                                                                                             Prof.Dr. Mesut Çetinkaya

                                                                                             Eylül  2024-Ankara