-Mesane kanserleri tedavi ve yönetim açısından adeleye invaziv olan (MIBC) ve  adeleye invaziv olmayan (NMIBC) olarak iki gurupta ele alınırlar. Bunlardan MIBC’ler için standart tedavinin radikal sistektomi (RC) +pelvik lenf nodlarının diseksiyonu  olduğu kabul görmektedir. NMIBC’ler için risk kategorisine göre  sadece transuretral tümör rezeksiyonu (TUR-TM) , transuretral tümör rezeksiyonundan sonra başta BCG immünoterapi olmak üzere farklı intravezikal tedavi seçenekleri uygulanır. NMIBC’lerden T1 evrede olanlara ve  intravezikal BCG uygulamasına cevap alınamayan NMIBC’lere  de RC yapılabilmektedir. MIBC’lerde RC öncesi neoadjuvan kemoterapi (NAC) uygulanmasının survival açısından sonuçlara ortalama olarak %6 oranında mutlak katkı sağladığı, bir kısım vakalarda NAC’den sonra  pT0 sonuç geldiği, bir kısmında da pT0 olmamakla birlikte tedavi öncesi evreye göre  evre küçülmesi (downstaging) sağladığı  pek çok araştırma sonuçlarında bildirilmiştir. MIBC’ler için RC’ye  alternatif olarak “maksimal transuretral rezeksiyon + kemoterapi + radyoterapi”den oluşan üçlü tedavi (TMT) de uygulanabilmektedir.

-RC’de pT0 sonuç gelmesi “radikal sistektomi spesmeninde tümöral dokuya rastlanmaması” anlamına gelmektedir. MIBC’lerde   NAC kemoterapiden sonra RC pT0 sonuca spesmenlerinde rastlanabilmektedir. Üçlü tedavide (TMT’de) tedavi sonrası takipte “sistoskopide görünür tümör olmaması ve rebiyopsilerde tümöral dokuya rastlanmaması da komplet cevap yada pT0” olarak ifade  edilmektedir. Ancak TMT’den sonra elde edilen pT0 durum RC’de NAC’den sonra sağlanan pT0 durumdan farklı bir durumdur. RC’de tüm spesmenin incelenmesi sonucunda pT0 bulunduğu halde TMT’de üçlü tedaviden sonra mesaneden alınan örneklerde pT0 bulunması farklıdır, TMT’de pT0 sonuçta tüm mesane incelenmemiştir. Üçüncü bir pT0 durum da RC öncesi maksimal TUR-TM sonucunda pT0 sonuç gelmesidir. Son yıllarda RC düşünülen hastalara RC öncesi maksimal TUR-TM yapılmasının post-op sonuçlara olumlu etkisi olduğunu bildiren çalışmalar yanında bu uygulamayı gereksiz, hatta riskli kabul eden, post-op sonuçlara olumlu etkisi olmadığını bildiren  çalışmalar da bulunmaktadır. RC düşünülen ve NAC uygulanan hastalara RC öncesi  ikinci defa TUR-TM yapılması (buna reTUR-TM yada debulking cerrahi de denilebilir) standart uygulama değildir. RC öncesi ikinci defa TUR-TM (re-TURTM) yapılanlarda bu spesmenlerde pT0 sonuç gelmesi kafa karışıklığı yaratabilecek bir durumdur. Her üç pT0 durum da sonradan nüks yada metastaz gelişmeyeceğinin kesin göstergesi değildirler.

-NAC sonrası RC spesmeninde pT0 bulunan hastaların bir kısmında sonradan nüks-metastaz görülebilmektedir. Bu durumda RC spesmeninin patolojik olarak yeterli  değerlendirilip değerlendirilmediği, yani pT0 sonucun gerçek olup olmadığı düşündürülebilir. RC spesmeninde pT0 bulunanların bazılarında  daha sonra nüks yada metastaz gelişmesi  “daha önceden var olan mikrometastazlardan kaynaklanmış olabileceği” tarzında yorumlanmaktadır.  Şüphesiz RC sonucunda yada TMT sonucunda  pT0 bulunması  pT1-4 N(+) bulunmasına göre daha avantajlı bir sonuçtur.

-RC’de pT0 bulunması RC’nin gereksiz yapıldığı anlamına gelmez. Ancak bazı hastalar bu durumu yanlış algılayıp “acaba mesanem gereksiz mi alındı”  algısına kapılabilir. Mediko-legal sorunların çıkmaması için yada hastaların yanlış algıya kapılmamaları için özellikle NAC gören hastalara ameliyat (RC) öncesi  “RC  sonucunun  pT0  gelebileceği, böyle bir durumun pT1-4N(+) duruma göre survival açısından avantajlı olduğu, RC kararının gereksiz olmadığı” açıklıkla anlatılmalıdır. Bu çalışmada NAC sonrası RC’de pT0 durum, TMT sonrası pT0 durum yada komplet cevabın prognoza etkileri, TUR sonrası RC öncesi pT0 durum  tüm yönleriyle tartışılacaktır.

Mesane kanserleri için neoadjuvan kemoterapinin radikal sistektomide   pT0N0  sonuçlara etkisi

– Adeleye invaziv mesane kanserli (MIBC) seçilmiş vakalarda standart tedavi radikal sistektomi(RC) + pelvik lenf nodlarının diseksiyonu  ± neoadjuvan kemoterapidir. MIBC’lerde RC standart tedavi olmakla birlikte özellikle yaşlı ve komorbiditesi olanlarda morbidite ve mortalitesi nispeten yüksek bir prosedürdür. MIBC’lerde radikal tedavinin önemi “RC uygulanmayanlarda tabii seyri açıklayan İsveç çalışması”  (1) ile daha iyi anlaşılmaktadır.  Organa sınırlı MIBC’li, RC gereken ancak komorbidite sebebiyle yada hastanın kabul etmemesi sebebiyle RC uygulanamayan hastaların tabii seyrini araştıran İsveç çalışmasında; 1997-2014 döneminde küratif tedavi almamış T2-T4 evresinde 5592 hastanın değerlendirildiği, %68 nin erkek %32 sinin de kadın olduğu, ortalama yaşın 80 olduğu, kadınların erkeklere göre daha yüksek T evresinde  ve daha düşük komorbiditeli(CCI’li) oldukları, tümörlerin büyük çoğunlukla ürotelyal olduğu ve %7 nin skuamöz hücreli kanser olduğu, hasta başına hospitalizasyon gerekliliğinin yılda 2.1 olduğu, tüm popülasyonda ölüm sebebinin %63 vakada mesane kanseri olduğu, ortalama tüm sağ kalımın erkeklerde 12 ay  vs  kadınlarda 9 ay olduğu, çok değişkenli analizlerde herhangi bir sebeple ölüm için risk faktörlerinin komorbidite, yaş, N1 evre durumu, hastalığı teşhis yılının eskiliği olduğu(uzun olması), ortalama tüm sağ kalımın T2 hastalarda T3 lere göre daha uzun olduğu(15 ay vs 9 ay), 1997-2002 döneminde bu hasta gurubunda mesane kanseri sebebiyle ölüm %68 olup 2009-2014 döneminde %75 olduğu bildirilmiştir(1). Bu sonuçlardan  “MIBC’lerde radikal tedaviler yapılmazsa ölüm oranının oldukça yüksek olduğu ve ölüm sebebinin de yüksek oranda mesane kanseri olduğu” görülmektedir. MIBC’ler için palyatif radyoterapinin (RT) survival’a katkısı olmamaktadır. Semptomatik MIBC’li olup palyatif RT alan ve almayan hastalarda yapılan başka bir araştırmada da ortalama tüm sağ kalımın 7.5 ay olduğu belirtilmektedir(2). Bu her iki çalışmanın sonuçları yüksek komorbiditesi olmayan adeleye invaziv mesane kanserlilerde küratif tedavinin gecikmeksizin uygulanmasının önemini açıkça göstermektedir. RC önerisini kabul etmeyen hastalarla ilgili önemli sorun  hastaların RC’yi kabul etmemesi yanında  klinisyenlerin konunun ciddiyetini iyi anlatamaması da olabilir.

– Günümüzde guideline’ların çoğunda  klinik olarak lokalize MIBC’li hastalara, özellikle ekstravezikal tutulumu olanlara kansere özgü ölüm riskini (CSM) azaltma açısından  RC’den önce cisplatin bazlı neoadjuvan kemoterapi (NAC) önerilmektedir. Bu önerilere rağmen bu gurup hastalara NAC uygulama oranının  %20-%30 olduğu (3-5),  NAC uygulama oranının düşük olmasının en önemli sebeplerinin  “NAC uygulamasının RC’yi geciktireceği ve bu gecikmenin de progresyona yol açabileceği” endişesi  olduğu(6), toksisiteden kaçınmak olduğu ve faydasının orta derecede olduğu algısı, overtreatment riski yaratacağı olarak belirtilmektedir(5,6).  Ancak araştırmalarda RC yapılan hastalarda NAC uygulamasının perioperativ morbiditeyi  arttırmadığı belirtilmektedir(7,8). Toplum-bazlı çalışmalarda  bu tür kanserler için mesane koruyucu tedaviler ile RC sonuçlarının karşılaştırılmasında çelişkili sonuçlar bildirilmektedir(9,10).  Son yıllarda MIBC’lerde robot yardımıyla RC (RARC) yükselen bir trend göstermektedir, bunlarda neoadjuvant kemoterapinin (NAC) survival’a yararı olduğu belirtilmektedir(11). Bu verilere rağmen RC sonuçlarının en önemli prediktörünün patolojik evre olduğu belirtilmektedir(12-14).

-MIBC’lerde standart neoadjuvant kemoterapi (NAC) cisplatin bazlı kemoterapidir. Cisplatin bazlı kemoterapiler “gemcitabyne + cisplatin(GC) veya  MVAC(methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin)” olabilir. NAC olarak cisplatin bazlı kemoterapiler yerine immune checkpoint inhibitörler (ICI)  (pembrolizumab ve atezolizumab gibi) de uygulanabilmektedir. İlerleyen başlıklarda bunlarla ilgili sonuçlar de verilecektir.  Cisplatin bazlı NAC uygulamalarında RC’de komplet cevabın (pT0 olma durumunun) %20-35 olduğu, vakaların %50 de evre küçülmesi  (downstaging) sağlandığı bildirilmiştir(15-18). Bir anlamda NAC pT0 sağlayamadığı hastaların bir kısmında “downstaging  sağlayabilmiştir, bir kısım hastada ise NAC’nin yararı olmamaktadır.  MIBC’lilerde neoadjuvant  olarak pembrolizumab uygulamasıyla ilgili PURE-01 çalışmasının 2018 deki ilk sonuçlarında pT0 oranının %42, pT  1 downstaging oranının %54 olduğu bildirilmiştir(19).

– Patolojik evre T1-T2 tümörlerin %80-90 da LN durumu negatif olup bunlarda tek başına RC ile kür sağlanabilmektedir(12,20). MIBC’lilerden RC öncesi NAC uygulananlarda uygulanmayanlara göre survival artışı daha yüksektir. Klinik evre T3/T4 tümörlerde NAC uygulanmayanlarda  RC ile survival artışının 24 ay olduğu ve NAC uygulananlarda ise 65 ay olduğu bildirilmiştir(21). NAC uygulanmayan hastaların  ortalama %40 ında patolojik evrede klinik evreye göre yükselme görülmektedir(22). Bu sonuçlara göre Klinik evre T1 yada T2 olan hastalarda NAC’nin yarar sağlayıp sağlamadığı tartışılabilir.

-Mitra et al nın “the University of  Southern California” tecrübelerine  göre “ürotelyal kanser sebebiyle radikal sistektomide tedavi trend’leri ve sonuçları” ile ilgili çalışmalarında; üretelyal kanser sebebiyle 3347 hastaya RC yapıldığı, hastaların 58 nin (%1.7) per-op öldüğü (post-op hastanede yada taburcu edildikten sonra 30 gün içinde),

-NAC alan hastalarda teşhisten RC’ye kadar geçen ortalama sürenin 6.2 ay olduğu, doğrudan cerrahiye giden hastalarda bu sürenin ortalama 2.7 ay olduğu, NAC ile pozitif cerrahi marjin (PSM) arasında anlamlı ilişki bulunmadığı (ns), NAC alan hastaların %20.2 de tümörün evresinde küçülme (downstaging) ve komplet patolojik cevap (pT0N0M0) elde edildiği,

-ortalama takibin 10.1 yıl olduğu, 1038 hastada (%31) nüks geliştiği ve 1900 hastanın (%56.8) öldüğü, 5 yıllık ortalama nükssüz survival’ın (RFS) %65 ve ortalama tüm sağ kalımın (OS) da %55 olduğu, patolojik evre yüksekliğinin daha kötü RFS ve daha kötü OS ile anlamlı derecede ilişki  (s) gösterdiği,

-RC’ye gecikmenin, varyant histoloji var olmasının, lenfo-vasküler invazyon (LVI) var olmasının, tümör evresinin patolojide yükselmesinin (upstaging) ve PSM’nin olumsuz sonuçlar ile anlamlı derecede (s) ilişki gösterdiği,

-NAC uygulanmasının pT0N0M0 oranını arttırdığı, NAC almayanlarda ilerlemiş patolojik evre ile RFS ve OS’ın anlamlı derecede kötü olduğu, pT0N0M0 hastalar ile organa sınırlı hastalığı olanlar arasında RFS ve OS yönünden anlamlı derecede farklılık olmadığı (ns), RC’de ekstravezikal/ekstranodal hastalığı olanlardan NAC almış olanlarda  doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS ve OS’ın daha kötü (s) olduğu, klinik evre  cT2 olan hastalar arasında NAC sonrası evre yükselmesi (upstaging) görülenlerde doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS ve OS’ın daha kötü (s) olduğu, mamafih klinik evre  cT2 olup NAC’den sonra evre küçülenlerde (downstaging) doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS’ın biraz daha kötü olduğu (ns) fakat OS yönünden fark olmadığı (ns) bildirilmiştir(23). Mitra et al organa sınırlı hastalığı olanlarda 5 yıllık RFS ve OS oranlarının sırayla %80 ve %71 olduğunu, nodal metastazı olanlarda ise bunların sırayla %30 ve %25 olduğunu belirtmişlerdir(23).

-Mitra et al nın çalışmasındaki  verilere  göre NAC’den sonra RC’de ekstravezikal/ekstranodal hastalığı olanlarda doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS ve OS’ın daha kötü olduğu, bunun muhtemel sebebi o hastalar için RC’nin gecikmesi olabilir. NAC’den sonra pT0N0M0 hastalar ile NAC almamış organa sınırlı hastalığı olanlar arasında RFS ve OS yönünden anlamlı fark olmaması da NAC’nin düşük evrelerde çok yararlı olmadığını düşündürmektedir. Diğer yandan NAC’nin optimal yararlı olacağı hasta gurubu belirsizliğini korumaktadır.

-IRCC (International Robotic Cystectomy Consortium) gurubunun 2006-2017 döneminde MIBC’li olup  NAC  uygulanan ve uygulanmayan hastalarında  “robot assited radical  cystectomy, RARC”  sonuçlarında NAC’nin perioperativ morbiditeye etkisinin  araştırıldığı, çalışmanın retrospektif olduğu, RARC uygulanan 1156 hastadan 298 ne (%26) NAC uygulandığı, ortalama takibin 13 ay olduğu, NAC uygulananların uygulanmayanlara göre daha genç, daha yüksek ASA skorlu, daha yüksek oranda ekstravezikal hastalıklı  oldukları, 

-NAC uygulananlar ve uygulanmayanlar arasında kan kaybı, operasyon süresi, hastanede kalma süresi, 90 günlük komplikasyon oranı yada 90 günlük mortalite oranı yönünden anlamlı fark olmadığı (ns), NAC uygulananlarda pT0 oranının daha yüksek olduğu (%24 vs %10, s), NAC uygulaması 2006-2007 döneminde %10 iken 2016-2017 döneminde %42 olduğu, sonuç olarak son dekatta NAC uygulamasının arttığı, RARC’lerde NAC uygulamasının  per-op cerrahi morbidite ile anlamlı ilişki göstermediği (ns) bildirilmiştir(6).

– Adeleye invaziv mesane kanserlerinde (MIBC) neoadjuvant kemoterapiye(NAC)  cevap alınamayanlarda yada zayıf cevap alınanlarda progresyon riski yüksektir, survival sonuçları da daha kötüdür. MIBC’ler için RC öncesi NAC uygulamasının çok yüksek oranda olmamasının önemli sebeplerinden biri de “NAC’nin RC’yi geciktireceği” düşüncesidir. Bu düşünce NAC’den yarar görmeyen yada görmeyecek  hastalar için önemli bir sebeptir.  NAC’den yarar görecek veya yarar görmeyecek hastaların ayırımı için kesin kriterler yoktur. Regmi et al NAC uyguladıkları hastalarında ortalama en az 2 siklus tedaviden sonra sistoskopi yada pelvik görüntüleme yöntemleriyle ara değerlendirme yapılmasını,  komplet cevap alınamayan yada pozitif cevap alınamayanlarda radikal sistektomi (RC) için gecikilmemesini ve RC için gecikmenin yaratacağı olumsuz sonuçların önlenebileceğini önermektedirler(24).Klinik pratiklerinde RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)  kriterlerini baz alarak komplet cevap(ypT0)  yada pozitif cevap (ypT1 yada daha düşük) alınanlarda NAC’nin tamamlandığını, cevap alınamayanlarda erken RC’ye gidildiğini, cevap alınamayan hastalarda RC için gecikmenin bu yöntemle önlenebileceğini belirtmektedirler(24). Regmi et al  RC öncesi NAC uygulanan MIBC’li 110 hastanın retrospektif değerlendirmelerinde; 97 hastaya 2 siklus NAC’den sonra ara değerlendirme yaptıklarını, final patolojide 97 hastanın 11 de (%11.3) komplet patolojik cevap, 31 hastada (%32) pozitif patolojik cevap alındığını (downstaging) , RC öncesi görüntüleme gereçleri  ile değerlendirme ile patolojik komplet cevap  ve pozitif cevaplar arasında anlamlı derecede ilişki bulunduğunu, 2 siklus NAC’den sonra cevap alınamayanlarda doğrudan RC’ye gidilmesinin muhtemel olumsuz sonuçları önleyebileceğini  bildirmişlerdir(24). Literatürde MIBC’lilerde NAC uygulaması yapılanlarda yapılmayanlara göre daha yüksek oranda patolojik komplet cevap alınabildiği belirtilmektedir(25). NAC’den sonra patolojik komplet cevap alınamasa bile patolojik evre küçülmesi (down staging, pDS) görülenlerde de survival’a olumlu katkı görüldüğü(26), NAC’den sonra evre küçülmesi  görülmeyenlerde progresyon ve ölüm riskinin daha yüksek olduğu belirtilmektedir(27).

-T1 evre tümörlere de RC yapılabilmektedir, ancak T1 evre tümörlere RC öncesi NAC uygulaması yapılmamaktadır, guideline’larda da böyle bir öneri bulunmamaktadır. Metcalfe et al klinik evre T1 tümörlerde yüksek risk kriterlerini “ lenfovasküler invazyon(LVI) var olması, varyant histolojinin var olması, tümörle ilişkili hidronefroz olması, anestezi altında muayenede sertlik-fiksasyon olması”  olarak belirtmişlerdir. Metcalfe et al lamina propria invazyonu olan NMIBC’lilerden RC yapılacaklarda 2 yada daha fazla yüksek risk kriteri  olanlarda NAC nin yararlı olduğunu  bildirilmişlerdir(28).

-Bhindi et al nın literatür verilerine göre “NAC’nin survival’a olumlu katkısının  NAC uygulanıp sonrasında RC’de pT0N0 bulunan hastalarda”  görüldüğü, RC’de rezüdüel tümör tespit edilenlerde bu olumlu etki görülemediği belirtilmektedir(25). Bhindi et al  “NAC’yi takiben RC yapılan ve patolojik tetkik sonucu rezüdüel kansere rastlanan hastalarda onkolojik sonuçları araştırmak  amacıyla” yaptıkları çalışmada;  NAC + RC yapılan 180 hastanın sonuçları ile  benzer evredeki sadece RC yapılan 324 hastanın sonuçlarının  karşılaştırıldığı, her iki gurupta patoloji sonucu pT0N0 olan 103 hastada 5 yıllık nükssüz survival’ın (RFS) %90 vs %94  (ns) olduğu, kansere özgü survival’ın (CSS) da %82 vs %93 (ns) olduğu, tüm sağ kalımın (OS) %82 vs %82 (ns) olduğu, iki gurup açısından anlamlı farklılık bulunmadığı,

-bunun tersine RC yapılıp RC spesmeninde tümör  görülen 403 hastanın verilerinde ise;   NAC uygulanıp RC yapılanlarda versus NAC uygulanmadan RC yapılanlarda  5 yıllık RFS’ın sırayla %50 vs%63 (s), CSS’ın %40 vs%59 (s) ve OS’ın %33 vs%48 (s) anlamlı derecede daha kötü olduğu bildirilmiştir(25). 

–Bihindi et al nın sonuçlarına göre MIBC’lilerden NAC sonrası RC’de pT0N0 bulunanların rezüdüel tümör bulunanlara göre RFS, CSS, OS yönlerinden  NAC uygulanmasından daha yüksek oranda yarar gördüğü,

-klinik olarak benzer evrede  olan NAC + RC yapılan vs doğrudan RC yapılan ve sonuçları her iki gurupta da pT0N0 olanlar arasında RFS, CSS, OS yönlerinden anlamlı farklılık olmadığı,

– benzer evrede olan, NAC + RC yapılan vs doğrudan RC yapılan ve  patolojide nüks tümöre rastlananlar karşılaştırıldığında ise NAC + RC yapılanlarda doğrudan RC yapılanlara göre RFS, CSS, OS’ın anlamlı derecede daha kötü olduğu görülmektedir(25). Bu çalışmada görülen bir diğer sonuç da NAC uygulanmadan doğrudan RC yapılan bir kısım hastada pT0 sonuç görülmüş olmasıdır.  Bu sonuç RC öncesi re-TURTM yapılması sebebiyle olabilir.

Bu sonuçlar ışığında NAC’nin hangi hastalarda optimal yararlı olabileceği  tekrar tartışılmalıdır.

-MIBC’lerde moleküler subtip olarak “nonluminal tümörlerin” cisplatin bazlı NAC’den en çok yarar gören tümörler olduğu, moleküler subtip olarak “luminal tümörlerin” cisplatin bazlı NAC’den survival açısından minimal yarar gördükleri bildirilmektedir(29).

NAC uygulamalarında farklı kemoterapi rejimlerinin sonuçlara etkisi

– Zargar et al nın retrospektif  çok merkezli çalışmasında  farklı neoadjuvan kemoterapi rejimlerinin   adeleye invaziv mesane kanserlerinde etkinliği araştırılmıştır. Araştırmada 19 merkezin verileri değerlendirilmiş olup çalışmaya klinik evre cT2-cT4N0M0 hastaların dahil edildiği, bunların en az 3 siklus NAC aldıkları ve sonrasında RC yapıldığı, uygulanan farklı kemoterapi rejimlerinin pT0N0 açısından sonuçlarının karşılaştırıldığı, değerlendirilmeye alınan hastaların 2000-2013 dönemini kapsadığı  belirtilmiştir(17). Değerlendirmede belirtilen özelliklere uyan 935 hasta olduğu, NAC olarak %64 üne gemcitabyne ve cisplatin(GC), %19.6 sına MVAC(methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) ve %15.4 üne de diğer kemoterapi rejimleri(DC) uygulandığı, her üç kemoterapi rejimi uygulananların yaş, cinsiyet, sıgara içme ve radyoterapi hikayesi yönünden benzer bazal özellikleri olduğu, MVAC uygulananlarda GC ve DC  uygulananlara göre T3/T4a hasta gurubunun istatistiksel anlamlı derecede daha yüksek oranda olduğu(%48.6 vs %30.3 vs %35) belirtilmiştir.

– RC den sonra komplet cevap oranlarının yani pT0N0 oranlarının MVAC, GC  ve DC guruplarında sırayla %24.5, %23.9 ve %15.5(p=0.05) olduğu, parsiyel cevap oranlarının ise(yani downstaging durumunun) aynı sırayla %44.8, %43.7 ve %25.2(p<0.0001) olduğu, çok yönlü analizlerde pT0N0 olma durumunun prediktörlerinin klinik evrenin cT2 yada daha düşük olması, kemoterapi rejimi olarak MVAC yada GC uygulanması olduğu ve bu sonucu elde etmede GC ile MVAC uygulamaları arasında fark görülmediği, klinik evre cT3 lerde cT2 lere göre pM0N0 oranının %33 daha az olduğu belirtilmiştir(17). Zargar et al nın çalışmasında RC den sonra ortalama takip süresinin 14 ay olduğu dikkat çekmektedir. 

-Benzer SWOG çalışmasında NAC yi takiben RC yapılanlarda patolojik komplet cevap oranının %38 olduğu, en etkili neoadjuvan kemoterapi rejimin MVAC olduğu bildirilmiştir(21). Neoadjuvan kemoterapi olarak MVAC rejimine ilave bevacizumab uygulamasının sadece MVAC uygulamasından farklı sonuç vermediği, benzer sonuçlar verdiği belirtilmektedir(30).

-NAC olarak bazı çalışmalarda cisplatin bazlı kemoterapi immünoterapi  ajanlarıyla birlikte kullanılmıştır. Galsky et al nın 7 merkezde MIBC’li, cisplatin bazlı tedaviye uygun olan 76 hastada organ koruyucu tedavi amacıyla “gemcitabine + cisplatin + nivolumab” ile  gerçekleştirdikleri faz II çalışmada; 4.siklustan sonra tekrar klinik evreleme yapıldığı, 76 hastadan  33 hastada klinik komplet cevap (cCR) alındığı, 32 hastanın hemen RC yapılmasını kabul etmediği, komplet cevap alınanlarda ortalama takibin 30 ay olduğu, hemen RC’yi kabul etmeyen 32 hastaya ortalama 8 siklus nivolumab idame tedavisi uygulandığı ve bunlardan 8 hastaya nüks sebebiyle sonradan RC yapıldığı, bu 8 hastadan 7 hastada RC’de patolojik evrenin  ypT2N0 olduğu bildirilmiştir(31).

-Fahmy et al and Pfister et al RC öncesi cisplatin bazlı NAC uygulanmasının  5 yıllık tüm sağ kalıma %5 katkı sağladığını  ve  RC spesmenlerinde bu hastaların %30-%40 da “komplet patolojik cevap (pT0)” görüldüğünü bildirmişlerdir(32,33).

-NAC yerine neoadjuvant  immune checkpoint inhibitörler (ICI):

-Checkpoint inhibitörleri olan pembrolizumab ve atezolizumab gibi ilaçlar cisplatin bazlı kemoterapiden netice alınamayan vakalarda yada first-line olarak cisplatin bazlı kemoterapiye uygun olmayan  metastatik mesane kanserlerinde önerilmektedir. Yakın zamanda bu gurup ilaçların(checkpoint inhibitörlerinin) neoadjuvant olarak uygulandığı faz II çalışmalar bildirilmiştir(19). Briganti et al nın PURE-01 çalışmasında 2017-2019 döneminde radikal sistektomiden önce neoadjuvan  olarak 3 siklus pemprolizumab  uygulanmasının  radikal sistektomi ve pelvik lenf nodları diseksiyonunda cerrahi emniyetini araştırdıkları  prospektif çalışmalarında; uygulamada 68 hastanın var olduğu, neoadjuvant  ICI uygulanmasından ortalama 24 gün sonra ya  robot yardımıyla (RARC) ya da açık yöntemle (ORC) + extended PLND yapıldığı, sonuçların neoadjuvant  olarak methotrexate + viblastine+ doxorubicin + cisplatin kemoterapisi almış 41 hastanın sonuçlarıyla karşılaştırıldığı, 52 hastaya RARC ve 31 hastaya ortotopik neobladder yapıldığı, 90 günlük sonuçlara göre iki gurup arasında komplikasyon ve tekrar hastaneye yatış yönünden anlamlı fark olmadığı (ns), 27 hastada(%40) pT0 sonuç geldiği bildirilmiştir(34). Briganti et al nın çalışmasına  Babjuk M tarafından yapılan editoryal yorumda(35); hastalığın klinik olarak lokalize olduğu kabul edilen MIBC’lerde RC’den sonra ortalama yarısında progresyon geliştiği ve kötü sonuçlar oluştuğu, kötü sonuç yada progresyon gelişen vakaların %60-80 de nüksün uzakta olduğu(lokalize olmadığı), cerrahi tedavide amacın “negatif cerrahi marjin sağlamak ve yeterli LND yapmak” olduğu ve uzakta var olabilecek mikrometastazlar için de sistemik kemoterapinin yararlı olacağı belirtilmiştir. Hautman et al perioperativ (neoadjuvan) kemoterapi almayan vakalarda kanser organa sınırlı ve LN negatif  olsa bile %9.5 de uzak metastaza rastlandığını  bildirilmişlerdir(36), Babjuk M bu sebeple RC yapılacak MIBC’ler neoadjuvan  kemoterapinin  önemini savunmaktadır. MIBC’liler için RC öncesi NAC’de cisplatin bazlı kemoterapiye bazı araştırmalarda %50 den fazla hastanın uygun olmadığı (ineligible) bildirilmiştir(37,38).

-Variant histolojili adeleye invaziv mesane kanserlerinde neoadjuvant olarak pembrolizumab’ın etkinliğini araştıran, PURE-01 çalışmasının update’inde: 2017-2019 döneminde 114 hastanın verilerinin değerlendirildiği, RC öncesi T2-T4aN0M0 hastalara 3 kurs pembrolizumab uygulandığı, total pT0 oranının %37 ve pT  1 oranının %55 olduğu, predominant varyant histolojililerin (VH’lilerin)  çoğunun skuamöz cell karsinomlu(SCC) oldukları(3 ü lenfoepitelyoma, LEL), sonuçta MIBC’lilerde VH olarak SCC ve LEL olanların pembrolizumab ile neoadjuvant immünoterapiye daha uygun oldukları, patolojik cevapla tümörün mutasyonel kitlesinin, PD-L1 expression’unun yüksek korelasyon gösterdiği bildirilmiştir(39).

Variant histoloji ve NAC sonuçları

-Neoadjuvant kemoterapinin  adeleye invaziv pür ürotelyal kanserlerde (cT2-T4) orta derecede survival avantajı sağladığı, pür ürotelyal olmayanlarda ise kemoterapiye duyarlılığın pür ürotelyal kanserlere göre nispeten daha az olduğu belirtilmektedir(11,40,41). Örneğin 3000 den fazla mikropapiller varyantlı vakanın değerlendirilmesinde NAC’nin nükssüz survival’ı (RFS), kansere özgü survival’ı (CSS) ve tüm sağ kalımı (OS) iyileştiremediği bildirilmiştir(42-44). Guideline’larda da adeleye invaziv mesane kanserlerinde varyant histolojilerin kemoterapiye cevabının belirsiz olduğu bildirilmektedir(40,41,45).

-Hajiran et al nın “pür ürotelyal olmayan mesane kanserlilerde  NAC’yi takiben RC yapılanlarda ve NAC uygulanmadan doğrudan RC yapılanlarda patolojik downstaging ve survival sonuçları baz alınarak” yaptıkları retrospektif araştırmada; 2007-2017 döneminde klinik evre cT2-4N0M0 olan ve RC gerçekleştirilen 768 hastanın sonuçlarının değerlendirildiği, ortalama takibin 21 ay olduğu, 410 hastanın (%53) pür ürotelyal kanserli (PUC), 185 hastanın (%24) farklı diferansiasyon gösteren ürotelyal kanserli varyant histolojili hastalar  (urothelial carcinoma with divergent differentiation, UDD) olduğu, 173 hastanın (%23)  varyant histolojili (VH) hastalar olduğu,

-farklı histolojik subguruplara  uygulanan kemoterapi tipinin ve siklusunun benzer olduğu, NAC uygulanan 314 hastanın %78 ne cisplatin bazlı kemoterapi uygulandığı ve ortalama siklus sayısının 3 olduğu, varyant histolojililer arasında cisplatin bazlı kemoterapi uygulanma oranının benzer olduğu,

-sistektomi sonucunda patolojik olarak UDD ve VH’lilerin PUC’lilere göre daha yüksek patolojik evre(s), daha yüksek oranda lenfovasküler invazyon(s) ve daha yüksek oranda pozitif cerrahi marjin (PSM)  (s) gösterdikleri, yani UDD ve VH’lilerin daha agressiv fenotip gösterdikleri,

-NAC alanlarda  komplet cevap oranlarının PUC’lilerde, UDD’lilerde ve VH’lilerde sırayla %23, %18 ve %30 olduğu, parsiyel cevap oranlarının da (down staging) aynı sırayla %46, %37 ve %41 olduğu, 3 gurup karşılaştırıldığında komplet ve parsiyel cevap oranlarının benzer (ns) olduğu, 

-PUC’lilerden NAC uygulananlarda tüm sağ kalımda (OS) anlamlı derecede iyileşme görüldüğü, VH’lilerden NAC uygulananlarda NAC uygulanmayanlara göre (yani sadece RC yapılan VH’lilere göre) CSS’ın anlamlı derecede daha iyi olduğu,

-OS ve CSS’ın UDD’lilerde PUC’lilere göre daha kötü(s) olduğu fakat PUC’liler ile VH’liler arasında anlamlı fark olmadığı(ns), NAC uygulanan PUC’liler ve VH’lilerde CSS’ın benzer olduğu(ns),

-sadece RC uygulanan tüm histolojik guruplarda NAC uygulanmış PUC’lilere göre OS’ın daha düşük olduğu(s) bildirilmiştir(46).

-Southwestern Oncolgy Group(SWOG)’un S8710 çalışmalarında survival’a katkı açısından skuamöz/glandüler diferansiasyonluların PUC’lilere göre  NAC’den daha yüksek oranda(s) yararlandıkları bildirilmiştir(44).

–Bazı araştırmalarda da VH’lililerin NAC’den survival açısından yarar  görmedikleri bildirilmektedir. National Cancer Database verilerine göre PUC’li olmayan  adeleye invazyonlu 2018 mesane kanserlide yapılan araştırmada mikropapiller tipli VH’lilerde NAC + RC  ile organa sınırlı olmayan kanserli oranının sıklığının azalmasına rağmen survival açısından NAC’den yarar görmedikleri bildirilmiştir(48). Bazı araştırmalarda ise VH’lilerin NAC’den survival açısından yarar gördükleri bildirilmektedir. Örneğin   MSKCC’nin 82 hastayı kapsayan verilerine göre de 24 aylık takipte mikropapiller tip VH’lilerden  NAC + RC uygulananlarda ve sadece RC yapılan ve NAC uygulanmamış olanlarda  pT0 durumunun sırayla %45 vs %13 olduğu, pT0 olanlarda OS’ın daha yüksek olduğu (%92 vs %25), nüks oranının daha düşük olduğu (%21 vs %79) bildirilmiştir(42).

-Chakiryan et al nın yakın zamanda gerçekleştirdikleri “varyant histolojili adeleye invaziv mesane kanserlerinde neoadjuvant kemoterapi (NAC)  ve sonrasında radikal sistektominin patolojik downstaging ve survival sonuçlarına etkisi” ile ilgili çalışmalarında;2004-2017 döneminde NCDB verilerine göre MIBC’li ve metastazı olmayan 31218 hastanın sonuçlarının analiz edildiği, bunlardan %89 nun pür ürotelyal kanserli, %1.6 nın sarkomatoid varyantlı, %1.3 nün mikropapiller varyantlı, %3.6 nın skuamöz hücreli varyantlı, %2 nin neuroendokrin hücreli varyantlı, %2.4 nün de adenokarsinom varyantlı oldukları,

-NAC’nin tüm histolojik subguruplarda pT0N0 sağlamada anlamlı derecede etkili olduğu, NAC alan subguruplar arasında en düşük oranda patolojik downstaging sağlanan gurubun skuamöz hücreli varyant’lılar olduğu, tüm histolojik subguruplarda NAC almayanlarda pT0N0 oranının oldukça düşük olduğu,

-çok değişkenli analizlerde tüm histolojik subguruplarda NAC alma ile patolojik downstaging sağlama arasında anlamlı derecede ilişki bulunduğu, NAC alma ile tüm sağ kalımda iyileşmenin pür ürotelyal kanserlilerde, sarkomatoid varyantlılarda, neuroendokrin varyantlılarda görüldüğü, mikropapiller varyantlılarda ve adenokarsinom varyantlılarda NAC  ile tüm sağ kalımda iyileşme arasında anlamlı ilişki görülmediği,

-tüm sağ kalımın yaşlı hastalarda, siyah ırktan olanlarda ve yüksek komorbiditesi olanlarda, akademik merkezlerde tedavi edilmeyenlerde, sarkomatoid varyantlılarda, mikropapiller varyantlılarda ve neuroendokrin varyantlılarda  daha kötü olduğu bildirilmiştir(49).

– EAU-ESMO (European Society for Medical Oncology) guideline komitesi panel sonuçlarında “mikropapiller varyant  histolojinin oranının  farklılıklar gösterebileceği, varyant komponenet eğer geniş bir sahayı  işgal etmişse prognozun oldukça kötü olduğu” belirtilmiştir(50). Panel sonuçlarında ayrıca mikropapiller varyant histoloji varlığıyla lenfovasküler invazyon ve/veya LN metastazı arasında anlamlı derecede ilişkinin  var olduğu mikropapiller varyantlı pT1 kanserlerin sıklıkla daha yüksek evreye ilerlediği belirtilmiştir.  Sonuç olarak  TURBT ve/veya reTURBT’de yüksek grade’li mesane ürotelyal kanserli olup mikropapiller varyant histoloji gösteren  mesane kanserlilere hemen RC + LND  önerilmiştir. Bu panelde diğer varyant histolojililerle ilgili olarak“varyant histolojililerde pür ürotelyal kanserlilere göre düşük  evrelemenin  (understaging) daha fazla olduğu, bu sonucun tüm sağ kalımı olumsuz etkilediği” de  belirtilmiştir. Bu sebeple  yüksek grade ürotelyal karsinoma yanında plasmacytoid, sarcomatoid, squamous, glandular yada nested variant histolojililere RC + LND strong öneri olmasa da genel olarak önerilmiştir. Panelde “adeleye invaziv mesane kanserli (MIBC) olup micropapillary, plasmacytoid, sarcomatoid, squamous, glandular varyant gösterenlerde neoadjuvan  kemoterapinin (NAC)  ilave yararı hakkında güçlü bulgular olmadığı belirtilmiştir. Panelde tedavi kararını (sistektomi, kemoterapi, immünoterapi gibi) vermede etkili olan “microsatellite insitability, nötrofil / lenfosit oranı (NLR), albümin ve laktik dehidrogenaz seviyesi” gibi marker’lara başvurmanın ve bunların sonuçlarına göre tedavi kararı vermenin gerekli olmadığı belirtilmiştir. Panelde RC’lerden sonra pT ve pN durumuna göre hastaların %70 de lokal yada uzak nüks olabileceği,  vücutta kalan ürotelyal tract’da (üst üriner sistemde-UTUC  yada uretrada) yeniden kanser oluşum riskinin  var olduğu,  RC’lilerde sistemik nüksün  %22-30 olduğu ve  çoğunlukla ilk 3 yılda görüldüğü, lokal nüksün  %5-15 olduğu ve  ilk 6-18 ayda görüldüğü, uretrada hayat boyu nüks gelişimi riskinin  %4-6 olduğu  ve çoğunlukla ilk 3 yılda rastlandığı, hayat boyu UTUC gelişme riskinin  %2-6 olduğu, lokal nüks yada sistemik nüks ihtimalinin  RC spesmeninin patolojik evresiyle ilişki gösterdiği, multifokal kanserlerde ekstravezikal hastalık riskinin  yüksek olduğu belirtilmiştir.

NAC sonrası radikal sistektomide pT0N0  bulunanlarda  sonraki dönemde nüks gelişebilir mi?

-MIBC’lilerde NAC sonrası RC’de bazı hastalarda patolojik evre pT0N0  bulunabilmektedir. Bu pT0N0  sonucun muhtemel sebepleri NAC uygulanmasının terapötik etkisi, maksimal TUR-TM ve/veya  re-TURTM’de tümöral kitlenin temizlenmiş olması olabilir. RC’de pT0N0  bulunan hastaların bazılarında sonradan nüks geliştiği, kür sağlanamadığı görülebilmektedir, bunun  muhtemelen daha  önceden var olan mikrometastazlardan kaynaklanmış olabileceği belirtilmektedir(11,51,52). Diğer bir ifadeyle RC’de pT0N0  sonuç hastanın kalan ömründe kanserin nüks yada metastaz yapmayacağının kesin garantisi olamamaktadır. Lavery et al nın review meta-analiz çalışmasında neoadjuvan kemoterapinin %16-33 oranında relatif risk azalmasıyla tüm sağ kalıma %5 katkı sağladığı  bildirilmiştir(53). NAC nin tüm sağ kalım için %5 mutlak ölüm riski azalması sağladığı, bunun anlamının 1 hastanın ölümünü önlemek için 20 hastanın NAC görmesi gerektiği, bunun da overtreatment sayılabileceği, bu sebeple NAC’den faydalanabilecek hastalar için bir kriter olması gerektiği vurgulanmıştır. Sonuç olarak NAC’nin cT2 hastaların bir kısmına, cT3-4 hastaların tümüne yapılabileceği belirtilmiştir(53). Bu meta-analizde SWOG verilerine göre NAC uygulanıp pT0N0  gelenlerin survival’ı ile  TUR-TM  + NAC uygulanıp pT0N0  gelenlerin survival’ının benzer olduğu belirtilmiştir. Ayrıca “her evredeki mesane kanserlerinin biyolojik davranışının farklı olduğu, bu sebeple adeleye invaziv olduğu halde bazılarının erken metastaz yapmadığı, bu sebeple böyle hastalarda RC ile yada yoğun TUR-tm (maksimal TURTM yada re-TURTM) ile kür sağlanabildiği, yine bazı adeleye invaziv kanserlerin okkült metastazlarının NAC’ye cevap verebildiği, bazılarının da bundan yarar görmediği  ve bu sebeple RC ile kür sağlanamadığı” bildirilmiştir.

Neoadjuvan kemoterapiden(NAC) sonra radikal sistektomi  yapılan mesane kanserli hastalarda pT0 bulunanlarla pTa / pTis / pT1 bulunanlar arasında survival farklılığı varmıdır?

-Zargar et al nın çok merkezli retrospektif çalışmalarında 2000-2013 döneminde NAC’den sonra RC yapılan 1543 hastanın değerlendirildiği; post-op patolojide 257 hastada pT0N0 ve 207 hastada da pTa / pTis / T1N0 bulunduğu, her iki gurupta ortalama tüm sağ kalımın sırayla 186.7 ay vs 138 ay (p=0.58) bulunduğu bildirilmiştir(54). Bu çalışmada ortalama kemoterapi siklusunun 3 olduğu, hastaların %64 ünde gemcitabine + cisplatin rejiminin uygulandığı, pozitif cerrahi marjin oranının %5.1 olduğu, tüm sağ kalımın prediktörlerinin patolojik evre, pozitif cerrahi marjin olduğu, pT0N0 larda pTa / pTis / T1N0 lara göre mortalite riski azalmasının %21 olmasına rağmen aradaki farkın istatistiksel anlamlı olmadığı, ancak sub analizlerde pT1 lerde mortalite riskinin pT0/Ta/TisN0 lara göre artmış olduğu belirtilmiştir(54).

-Gerek Lavery et al nın review çalışması sonuçları (53) gerekse Zargar et al nın retrospektif çalışması (54) sonuçlarından MIBC’li olup NAC’den sonra RC yapılmış hastalarda pT0N0 sonuç gelmesinin her hastada kesin kür sağlandığı anlamına gelmediği, ancak pT0N0 gelenlerde pTa / pTis / T1N0 lara göre mortalite riskinin  azalmış olduğu sonuçları görülmektedir.

Mesane kanserlerinde organ koruyucu stratejiler ve  sonuçları

– EAU-ESMO (European Society for Medical Oncology) guideline komitesi panel sonuçlarında MIBC’ler içinmesane koruyucuüçlü tedavi (maksimal TURBT + kemoterapi + radyoterapi) uygulanmasından sonra %26-%43 oranında nüks geliştiği ve bunların çoğunun  ilk 2 yıl içinde olduğu bildirilmiştir(50). Adeleye invaziv mesane kanserlerinde üçlü tedavi  ile RC nin randomize karşılaştırmalı çalışmasına rastlanmamıştır. Adeleye invaziv mesane kanserlerinde ideal tedavi radikal sistektomi(RC) olmasına rağmen literatürde RC yapılanlarda  ortalama 5 yıllık tüm sağ kalımın %56-%66 olduğu belirtilmektedir(55). MIBC’lerde standart yada altın standart tedavi RC olmasına rağmen 5 yıllık tüm sağ kalımın %60 civarında olması RC’ye alternatif tedaviler aranmasının önemli bir sebebidir. Hele ki RC’nin farklı sebeplerle uygulanamayacağı hastalar için alternatif tedaviler daha da önemli olmaktadır. Üçlü tedavi (TMT) bu alternatiflerin başında gelmektedir. Tek başına radyoterapinin sağ kalım sonuçlarına önemli bir katkısı olmadığı görülmüştür.

-Klinik evre T2-T4aN0M0 adeleye invaziv mesane kanserli(MIBC) 475 hastaya 1986-2013 döneminde uygulanan TMT sonuçlarını araştıran retrospektif çalışmada; hastalara maksimal TUR-TM’den sonra indüksiyon kemoterapisi ve RT uygulandığı, sonrasında sistoskopik kontroller ve rebiyopsi, sitolojik tetkik  yapıldığı, rezüdüel hastalık tespit edilenlerin RC’ye yönlendirildiği, komplet cevap alma (complete response, CR)  kriterinin “sistoskopide görünür tümör olmaması ve rebiyopside tümöre rastlanmaması (pT0)”  olarak kabul edildiği,

–ortalama takibin 4.5 yıl olduğu ve yaşayan hastalarda ortalama takibin 7.21 yıl olduğu, hastaların %75 inde komplet cevap(CR) alındığı, TUR-TM’de görünür tümör olmayanlarda ve görünür tümöre rastlananlarda CR oranlarının %84 vs %58(p<0.001) olduğu, klinik evre cT2 olanlarda cT3-T4a olanlara göre CR oranının daha yüksek olduğu(%83 vs %63, p<0.001) bildirilmiştir(55). 

-Chen et al TMT için ideal adayı ”küçük ve  soliter adeleye invaziv tümörü olan, belirgin cis olmayan, hidronefrozu olmayan, komplet TUR-TM’den sonra görünür tümör kalmamış olan hastalar” olarak tanımlanmıştır(56).  EAU’nun invaziv ve metastatik mesane kanserleri için 2023 guideline’da da multimodal mesane koruyucu tedavi  (TMT’nin) “küçük soliter invaziv  tümörlü, negatif LN olan, yoğun yada multifokal CIS olmayan, tümöre bağlı hidronefrozu olmayan, tedavi öncesi mesane fonksiyonları normal olan, sistektomiye uygun olmayan hastalara” önerilmektedir(57).

-Fahmy et al nın 30.000 den fazla hastayı kapsayan,  RC versus multimodal tedaviyi karşılaştıran sistematik review çalışmalarında;  multimodal tedavi (TMT) uygulananlarda RC’ye göre 10 yıllık tüm sağ kalımın (OS) ve hastalığa özgü sağ kalımın (DSS) istatistiksel anlamlı olmayan (ns) derecede daha iyi sonuç verdiğini bildirmişlerdir(32). 

– Solsona et al adeleye invaziv seçilmiş mesane kanserliler için radikal TURTM’nin RC’ye alternatif olabileceğini,  adeleye invaziv lokalize kanserlerde radikal TUR-BT’den sonra negatif biyopsi sonucu alınanlarda  (pT0 olanlarda) 15 yıllık kansere özgü survival (CSS) oranını  %76.7 olarak bildirilmişlerdir(58). Solsona et al nın bu uygulaması yaygın kabul görmüş bir uygulama değildir.

-NCDB(National Cancer Database) verilerine göre 2004-2008 döneminde adeleye invaziv mesane kanserlilerin %7.6 sının TMT yada sadece RT aldığı belirtilmiştir(59). TMT uygulanan hastalarda komplet cevap oranının %70-80, 5 yıllık hastalığa özgü survival’ın da %60-70 olduğu bildirilmiştir(55,60). TMT görmüş adeleye invaziv mesane kanserli olup komplet cevap alınanların %13-40 ında intravezikal adeleye invaziv olmayan yada adeleye invaziv nüks geliştiği bildirilmiştir(61).

– 1986-2013 döneminde adeleye invaziv mesane kanserli(cT2-T4aN0M0), TMT uygulanmış, komplet cevap alınmış 342 hastanın verileriyle  yapılan retrospektif çalışmada; komplet cevap(CR) alınan 342 hastanın 85 inde(%25) ortalama 9 yılda adeleye invaziv olmayan nüks(NMIBC) geliştiği, NMIBC gelişmesi için geçen ortalama sürenin 1.8 yıl olduğu ve  bu nükslerin %82 sinin komplet cevaptan sonra  5 yıl içinde geliştiği, NMIBC gelişenlerde en sık rastlanan evrelerin %41 inde cis, %35 inde Ta ve %20 sinde T1 olduğu,

-NMIBC tedavisinden sonra 18 hastada uzak metastaz geliştiği ve 18 hastanın mesane kanserinden öldüğü, CR’dan sonra intravezikal nüks gelişenlerde ve gelişmeyenlerde 10 yıllık hastalığa özgü survival’ın sırayla %72.1 vs %78.4(p=0.002) ve 10 yıllık tüm sağ kalımın sırayla %43.6 vs %54.1(p=0.66)olduğu, TMT’den sonra BCG nin toksisitesinin yüksek olduğu(%49) bildirilmiştir(62).

-Martin-Doyle et al TMT’den sonra komplet cevap alınmış, sonradan nüks gelişen hastalarda erken salvage RC endikasyonlarını nüksün T1 evrede olması, tümör çapının 3 cm yada daha büyük olması, beraberinde cis ve/veya lenfovasküler invazyon olması, özellikle nüksün ilk TUR-TM  yapılan adeleye invaziv kanser bölgesinde gelişmesi olarak sıralamışlardır(63). 

–Varyant histolojili MIBC’lilere de TMT uygulanabilmektedir, sonuçların pür ürotelyal kanserlililerin sonuçlarıyla karşılaştırılmasında alınan sonuçlar çelişkilidir(64). 1993-2013 döneminde adeleye invaziv tümörlü(T2-T4a) 303 hastanın trimodal tedavi(TMT) gördüğü, bunlardan 66 hastanın (%22) histolojik varyantlı olduğu, her iki gurup arasında bazal özellikler(yaş, tümör çapı, ırk, sıgara içme, neoadjuvan kemoterapi, grade, stage, hidronefroz ve cis yönünden) açısından anlamlı farklılık olmadığı, ortalama takibin guruplarda yaşayan hastalar açısından 6 yıl vs 6.8 yıl olduğu,  pür ürotelyal kanserlilerde(PUC) ve histolojik varyantlı ürotelyal kanserlilerde(VUC) TMT nin indüksiyonundan sonra komplet cevap oranlarının sırayla %83 vs %82(ns) olduğu, 5 ve 10 yıllık hastalığa özgü survival’ın PUC’lilerde %75 ve %67 vs VUC’lilerde ise %64 ve %64 olduğu(ns), 5 ve 10 yıllık tüm sağ kalımın PUC’lilerde %61 ve %42 vs VUC’lilerde ise %52 ve %42 olduğu(ns), çok değişkenli analizlerde ise hastalığa spesifik survival ve tüm sağ kalımla histolojik varyant olup olmaması açısından  anlamlı ilişki bulunmadığı, her iki gurupta salvage sistektomi oranının benzer olduğu(ns) bildirilmiştir(64). Sarkomatoid diferansiasyon gibi bazı histolojik varyantlar radyorezistandır, bunlarda genel olarak sitektomiyi tercih etmek daha doğrudur.

-Öncelikle MIBC’li her hastaya RC gerekip gerekmediği yada hastanın RC’yi isteyip istemediği göz önüne alınmalıdır, RC bazen “trajedi” olarak tanımlanabilecek sonuçlar doğurabilmektedir. Mesane kanseri ölümcül bir hastalıktır, NAC’yi takiben RC yapılan hastalarda 5 yılda ortalama survival’ın %60 olduğu, pT0 bulunanlarda 5 yıllık survival’ın %80 olduğu  bildirilmiştir(65).

-Galsky et al nın MIBC’lerde mesane koruyucu strateji ile ilgili çalışması (31) ve bu çalışmaya Moschini et al nın editoryal yorumunda(66); Galsky et al  2018-2020 döneminde MIBC’li 76 hastayı çalışmalarına aldıkları, bunlardan 72 hastada TURTM’den sonra tekrar klinik evreleme yapıldığı. NAC’den sonra 33 hastada (%43) klinik olarak komplet cevap (cCR)  alındığı, bu  cCR alınan 33 hastadan  32 sinde izleme devam edildiği, izlemde 8 hastada lokal nüks gelişmesi üzerine RC yapıldığı ve 1 hastaya da hemen RC yapıldığı,

-cCR alınanlardan 2 hastada takiplerde metastaz geliştiği, bu verilere göre  klinik cCR alınanlarda takibin (izlemin) yapılabileceği ve  RC’den sakınılabileceği belirtilmiştir. cCR “biyopside yüksek grade’li kanser olmaması, idrar cytology’sinde malign hücre olmaması, görüntülemelerde lokal yada metastatik hastalık olmaması” olarak tanımlanmaktadır.

-Yukarda görülen sonuçlardan üçlü tedavi sonrası pT0N0 sonuç gelenlerin bir kısmında, genellikle tedaviden sonraki ilk 2 yıl içinde   adeleye invaziv olan yada adeleye imvaziv olmayan kanser nüksü gelişebilmektedir. Üçlü tedavinin survival’a önemli katkısı olmakla birlikte bu tedavide alınan pT0N0 sonucun da sonraki dönemde nüks gelişmeyeceğinin garantisi olmadığı görülmektedir.

Adeleye invaziv mesane kanserlerinde radikal sistektomi öncesi tekrar transuretral rezeksiyonda (re-TURBT, debulking surgery) pT0 sonuç gelmesinin prognoza etkisi

-Metin içinde geçen “re-TURBT, re-TURTM, komplet TURTM, maksimal TURTM, ikinci TURTM, re-resection” tabirleri eş anlamlıdır. İlk TURTM’den sonra ikinci defa tümör rezeksiyonu yapılarak çıplak gözle görünür tümör kalmamasının sağlanmasıdır.

– Adeleye invaziv olmayan mesane kanserlerinde (NMIBC’lerde) “reTURBT”nin terapötik etkisi olduğu bilinmektedir(67,68), ancak RC öncesi MIBC’lerde “reTURBT” yani “debulking” cerrahi standart uygulama değildir, bu uygulamanın  sonuçlara etkisi bilinmemektedir. MIBC’lilerde transuretral rezeksiyon + radyoterapi + kemoterapiden oluşan mesane koruyucu üçlü tedavi uygulamalarında maksimal TURBT yapılması (debulking surgery)  temel kuraldır. Mesane koruyucu bu üçlü tedavide maksimal TURBT uygulamasının (bir anlamda ilk tümör rezeksiyonundan sonra ikinci rezeksiyon ile en azından görünür tümör dokusu bırakmamanın) klinik komplet cevapta %20 daha iyi sonuç verdiği bildirilmiştir(69). MIBC’lilerde neoadjuvant kemoterapi öncesi  “complet TURBT” nin onkolojik sonuçları ve tüm sağ kalımı (OS) iyileştirdiği bazı araştırmalarda (70) bildirilmesine rağmen  diğer araştırmacılar (71) RC öncesi komplet TURBT’nin   neoadjuvant kemoterapiye (NAC) cevaba  etkisinin olmadığını yada komplet TURBT’nin survival sonuçlarına etkisinin olmadığını (72) bildirmişlerdir. Zamboni et al RC öncesi komplet TURBT yaptıkları 433 hastanın %53 nün  RC spesmeninde adeleye invazyon bulunduğunu, incomplet TURBT’nin pT3-T4 kanser için prediktör olduğunu, komplet TURBT’nin onkolojik sonuçları etkilemediğini bildirmişlerdir(72).

-Bree et al nın “adeleye invaziv mesane kanserlerinde radikal sistektomi öncesi tekrar transuretral rezeksiyonun prognostik ve terapötik sonuçlarını” araştırdıkları çalışmalarında; 2005-2017 döneminde klinik evre cT2N0 MIBC’li ve RC yapılan 657 hastada ortalama takibin ilk teşhisten sonra 64.9 ay olduğu, bu hastaların %58 ne (379 hasta) RC öncesi         re-TURBT yapıldığı, reTURBT yapılan 274 hasta vs doğrudan RC yapılan 274 hastanın   1:1 oranında karşılaştırıldığı, tüm gurup olarak hastaların %45 nin RC öncesi NAC aldığı, RC’de hastalardan  %55 de (360 hasta) adeleye invazyon tespit edildiği, 139 hastada (%21) LN tutulumu bulunduğu,  NAC alanların daha çoğuna  re-TURBT yapıldığı,

-re-TURBT yapılanların %60 dan fazlasında pT0 bulunduğu (yani re-TURBT spesmenlerinde pT0 bulunduğu) fakat re-TURBT’de pT0 bulunanların %18 de (17/94  hasta) RC’de rezüdüel kanser ve ekstravezikal kanser bulunduğu,  re-TURBT yapılanlarda  vs doğrudan RC yapılanlarda tüm sağ kalımın (OS)  benzer olduğu (sırayla 82.9 ay vs 74.9 ay, ns),  nüskssüz survival oranlarının iki gurup arasında benzer olduğu,

-reTURBT yapılan ve reTURBT’nin patolojik sonucunda pT0 bulunanlarda  pT0 olmayanlara göre (yani kanser tespit edilenlere göre) RFS’ın ve OS’ın daha iyi olduğu, pT0 bulunanlarda 5 yıllık OS’ın %69 vs pT0 bulunmayanlarda %43 (s) olduğu, 5 yıllık RFS’ın da aynı sırayla %79 vs %53 (s) olduğu,

-reTURBT yapılan 274 hastadan 181 nin  NAC aldığı, bunlardan pT0 yada NMIBC bulunanlarda pT2 bulunanlara göre RFS’ın ve OS’ın daha iyi (s) olduğu,

-sonuç olarak re-TURBT  sonucunda rezüdüel tümör olmamasının (pT0 bulunmasının) prognostik olduğu, pT0 bulunmasının survival sonuçlarını olumlu etkilediği, ancak re-TURBT’de pT0 olan vakaların bir kısmında RC’de rezüel kansere rastlandığı bildirilmiştir (73). Bree et al nın bu çalışmasında re-TURBT yapılan 379 hastanın sonuçlarına göre “re-TURBT’nin patolojik sonuçlarının prognostik olarak önemli olduğu, NAC alıp almaması farketmeksizin re-TURBT’de rezüdüel MIBC bulunanlarda rezüdüel MIBC  bulunmayanlara göre onkolojik sonuçların daha kötü olduğu”  belirtilmiştir(73).

–Moschini et al nın “Bree et al nın çalışmasına editöre cevaplarında (to the Editor)” RC’ye aday MIBC’lilerde RC öncesi reTURBT önermediklerini, RC öncesi reTURBT yapılan ve yapılmayanların RC’den sonraki döneme ait uzun süreli sonuçlarının benzer olduğunu, MD Anderson’daki arkadaşlarının rutin olarak reTURBT uygulamalarına son verdiklerini belirtmişlerdir(74).

-Castaneda et al nın “Bree et al nın çalışmasına  editöre cevaplarında (to the Editor)”  (75) klinik evre cT2N0  MIBC’lerde RC  öncesi  reTURBT’nin neoadjuvant kemoterapi almış yada almamış hastalarda survival açısından yarar sağlamadığının belirtildiğini, ancak Pak et al (76) “reTURBT’nin neoadjuvant kemoterapiye cevabı olumlu etkileyeceğini ve bu sebeple survival’ı olumlu etkileyeceğini, yani NAC öncesi reTURBT yapılanlarda re-TURBT yapılmayanlara göre daha yüksek oranda patolojik cevap alındığını”  belirtilmiştir.

-Bree KK and Navai N “to the editor” cevaplarında  MIBC’lilerde re-TURBT nin klinik evre T2 hastalarda (cT2N0) mümkün olabileceğini, cT3-T4 hastalarda reTUR-BT nin oldukça güç olduğunu ve perforasyon riskinin oldukça yüksek olduğunu, reTUR-BT nin hastalarda semptomatik yarar sağlayabileceğini (örneğin hematürili hastalarda), radikal sistektomi planlanmış hastalarda agressiv re-TUR-BT nin gereksiz olduğunu belirtmişlerdir(77).

-NMIBC’lerde maksimal TURBT yada re-TURBT temel kuraldır(78,79). Mesane koruyucu üçlü tedavide maksimal TURBT (re_TURBT) uygulamasında onkolojik sonuçların daha iyi olduğu bildirilmiştir(80). Herr  HW “MIBC’lerde re-TURBT sonrası cT0 bulunanlarda %22 oranında nüks geliştiğini(81), Kukreja et al da re-TURBT sonrası cT0  olup RC yapılanların %24.8 de yüksek patolojik evre ( pT3)  yada LN(+) durum görüldüğünü, bunlarda daha kötü RFS ve OS olduğunu”  bildirmişlerdir(82). The National Cancer Database verilerine göre RC yapılanlarda klinik ve patolojik evre uyumsuzluğunun %47.8 olduğu belirtilmiştir(83).

-Graffeille et al konuyla ilgili çalışmalarında MIBC’lerde kanser tek odaklı (unifocal) ise      re-TURBT uygulanan hastalarda RC’de pT0 sonuç gelmesinin prediktörünün re-TURBT olduğunu belirtmişlerdir(84). Ji et et al da kanser unifocal olan MIBC’lerde re-TUR-BT’nin prognostik olduğunu fakat terapötik olmadığını, “complete” patolojik cevap terimi yerine “tumor free state (durum” tabirini kullanmanın daha uygun olduğunu  belirtmişlerdir(85). Ji et al tümör kitlesinin re-TURBT ile azaltılmasının antitümör cevabı iyileştirdiğini, küçülmüş tümör kitlesinin diğer kanserlerde de NAC’ye daha iyi cevap verdiğini belirtmişlerdir(85,86).

-NAC uygulanan “favorable” prognozlu hastaların çoğunda RC’de rezüdüel tümör bulunmadığı (ypT0N0) belirtilmiştir(25,53,54,87,88). NAC yapılmış olsun yada olmasın komplet TURBT  bazı hastalarda RC’de pT0 olabilmektedir(89). Bu sebeple komplet TURBT’nin RC yapılmayan mesane koruyucu “multimodal therapy” de önemli komponent olduğu belirtilmektedir(69,81). Bununla birlikte maksimal TURBT yapmak yani    “debulking surgery”  occult mikrometastazları sistemik terapi gibi etkilemeyecektir, bu sebeple tüm sağ kalıma etkisi çok daha sınırlı olacaktır. Maksimal TURBT’nin mesane perforasyonu, kanama gibi riskleri de unutulmamalıdır. Bazı araştırmacılar  maksimal TURBT sonucunda pT0 oranının arttığını, nüks riskinin azaldığını ve survival’ın daha iyi olduğunu belirtmişlerdir(76,,84,90,91). Bazı çalışmalarda ise maksimal TURBT’nin onkolojik olumlu sonuçlar sağlamadığı belirtilmiştir(71,72).

-Kirk et al nın MIBC’li metastatik olmayan 785 hastada NAC öncesi maksimal TURBT’nin RC’de patolojik sonuçlara etkisini araştırdıkları çok merkezli retrospektif çalışmalarında; komplet  cevabın “ypT0N0 ve ypT0/TisN0” olarak tanımlandığı, evre küçülmesinin de (downstaging) “ypT1N0” olarak tanımlandığı,

-785 hastadan  579 hastaya (%74) maksimal TURBT yapıldığı, maksimal TURBT yapılanlarda ve yapılmayanlarda kemoterapi siklusunun benzer olduğu, maksimal TURBT yapılanlarda RC’de daha düşük  patolojik evreye (s) ve daha düşük oranda pozitif cerrahi marjine (PSM) (s) rastlandığı, yine maksimal TURBT yapılanlarda evre küçülmesine (downstaging) daha yüksek oranda  rastlandığı (s), “ ypT0/TisN0” olarak tanımlanan komplet cevap oranına daha yüksek oranda  rastlandığı (s), RC sonucunda “ypT0N0” olarak tanımlanan komplet cevap oranına rastlanma olarak maksimal TURBT yapılanlar ve yapılmayanlar arasında anlamlı fark olmadığı (ns), ortalama tüm sağ kalımın (OS) 4.9 yıl olduğu, maksimal TURBT’nin OS ile anlamlı derecede ilişki göstermediği (ns), maksimal TURBT yapılanlar vs yapılmayanlarda kansere özgü sağ kalımın (CSS) benzer olduğu (ns) bildirilmiştir(92).

Mesane kanseri için 2017 TNM evrelemesi

Tx: Primer tümör doğrulanamadı

T0: Primer tümör yok

Ta: İnvaziv olmayan papiller kanser

Tis: Carcinoma in situ, düz(flat) tümör

T1:Tümör subepitelyal bağ dokusunu invaze etmiş

T2: Tümör adele tabakasını invaze etmiş

T2a: Tümör yüzeyel adele tabakasını invaze etmiş(adele tabakasının iç yarısını)

T2: Tümör derin adele tabakasını invaze etmiş(adele tabakasının diğer yarısını)

T3: Tümör perivezikal dokuyu invaze etmiş

T3a: invazyon mikroskobik

T3b: İnvazyon makroskopik

T4: Tümör şu yapılardan herhangi birini invaze etmiş: prostatik stroma, seminal veziküller, uterus, vagina, pelvik duvar, abdominal duvar.

T4a: Tümör prostatik stroma, seminal veziküller, uterus yada vagina’yı invaze etmiş

T4b: Tümör pelvik duvar yada abdominal duvarı invaze etmiş.

Nx: Bölgesel lenf nodu invazyonu belirisz

N0: Bölgesel LN invazyonu yok

N1: Pelvik bölgede(hipogastrik, obturator, eksternal iliak yada presakral) 1 LN’da metastaz

N2: Pelvik bölgede(hipogastrik, obturator, eksternal iliak yada presakral) multipl sayıda LN metastazı

N3: Common iliac LN’u yada LN’larında metastaz

M0: Uzak metastaz yok

M1a:Bölgesel olmayan LN’larında metastaz

M1b: Diğer uzak LN’larında metastaz.

-Papiller lezyonlar için 1973 ve 2004 WHO grade’leme sistemi

1973 WHO

-grade 1: iyi diferansiye

-grade 2: orta derecede diferansiye

-grade3: kötü diferansiye

2004 WHO

-düşük malign potansiyelli papiller ürotelyal tümör

-düşük grade papiller ürotelyal kanser

-yüksek grade papiller ürotelyal kanser

Adeleye invaziv olmayan mesane kanserleri(NMIBC)  için EAU guideline-2019 update özetleri (78).                                                                                                           

-Guideline’lar emir değildir, legal standart tedbirler anlamına gelmez, asla klinik tecrübenin yerine geçmezler fakat karar vermeye yardımcıdırlar.

-Adeleye invaziv olmayan mesane kanserleri (NMIBC’ler)  Ta, T1 ve carcinoma in situ kanserler olup bunlar için “yüzeyel mesane kanseri” tabiri kullanılmamalıdır.

-TUR-TM, biyopsiler ve patoloji raporu ile ilgili guideline önerilerinden özetler;

-Rezeksiyon enbloc yada fraksiyone yapılabilir, TaG1/LG tümörler hariç  tüm rezeksiyonlarda spesmende adele hücrelerinin/dokusunun var olması şarttır(kesin öneri)

-TUR-TM’de doku bütünlüğünün bozulmaması için mümkün olduğu kadar koterizasyondan kaçınılmalıdır(kesin öneri)(bu öneri tümör dokusunun koterizasyonu içindir yani mümkün olduğu kadar tümör dokusu koterize edilmemelidir, rezeksiyon bitince kanama kontrolü için koterizasyon kastedilmemektedir)

-Pozitif sitoloji bulgusu varsa, yüksek grade(HG)/G3 tümör hikayesi varsa veya tümör nonpapiller görünümlü ise  mesanenin değişik bölgelerindeki normal görünümlü mukozadan multipl biyopsiler alınır(kesin öneri), ekipman varsa fluorescence-guided biyopsiler yapılır,

-mesane boynunu tutan tümörlerde prostatik uretradan şu durumlarda biyopsi alınır: mesanede cis varsa yada şüpheleniliyorsa, mesanede tümör görülmediği halde pozitif sitoloji bulgusu varsa, görünümde prostatik uretrada anormallik varsa. Prostatik uretradan  biyopsi işlemi ilk girişimde yapılmamışsa 2. de  yapılmalıdır(kesin öneri). Prostatik ureratdaki anormal sahalardan ve precollicular sahalardan(saat 5 ve 7 hizasında) biyopsi rezeksiyon loop’u  ile alınır, primer NMIBC’de stromal invazyondan şüphelenilmiyorsa cold-cup biyopsi(forceps ile biyopsi)yapılabilir(zayıf öneri)

–Spesmenden ve farklı biyopsilerden patoloğa gönderilecek parçalar ayrı ayrı kaplara konmalıdır(zayıf öneri)

-TUR-Tm’de tümörün yeri, görünümü, çapı ve multifokalite, işlemin tüm adımları, rezeksiyonun komplet olup olmadığı tanımlanmalıdır(kesin öneri)

–Pozitif sitolojili fakat negatif sistoskopik bulgusu olanlarda üst üriner sistem ürotelyal kanseri ekarte etmek için, mesanede cis araştırması için mesanenin değişik yerlerinden biyopsi(mapping biyopsi), prostatik uretradan biyopsi yapılır(kesin öneri)

-Şu durumlarda ikinci TUR-TM yapılır; ilk TUR-TM  inkompletse, ilk rezeksiyon spesmeninde adele dokusu görülmüyorsa(Ta/low grade/G1 tümörler hariç), tümör evresi T1 ise(kesin öneri)

-İkinci TUR-TM gerekli görülüyorsa ilk TUR-TM den 2-6 hafta sonra yapılır, bu ikinci girişimde primer tümör yatağı da rezeke edilmelidir(zayıf öneri)

-İkinci TUR-TM’nin patoloji sonuçlarına ilk TUR-TM’nin kalitesi(komplet yada inkomplet olması) kaydedilir(zayıf öneri)

-Önceki tedaviler hakkında (intravezikal terapi, radyoterapi vs) patolog bilgilendirilmelidir(kesin öneri)

-Patoloji raporunda tümörün yeri, tümör grade’i ve evresi, lenfovasküler invazyon durumu, varsa varyant histoloji, varsa cis durumu, detrusör adelesi ile ilgili durum belirtilmelidir(kesin öneri).     

-Risk guruplanması

-Düşük risk gurubu: Primer tümör, soliter, TaG1(düşük malign potansiyelli papiller urotelyal tümör, low grade), <3 cm, cis yok

-Orta risk gurubu: Düşük ve yüksek risk grubunda tanımlanmamış tüm tümörler

-Yüksek risk gurubu: Şu özelliklerden herhangi biri yada birkaçı olan tümörler: T1 tümör, G3 tümör, CIS var olması, multipl nüks ve 3 cm den büyük tümörler,

Not: Low grade(LG): G1 ve G2 karışımı, High grade(HG) G2 ve G3 karışımı.

-En yüksek risk gurubu: T1G3/HG tümörle birlikte cis var olması, multipl ve/veya T1G3 geniş ve/veya  nüks tümörler, T1G3 tümörle birlikte prostatik uretrada cis var olması, urotelyal kanserin varyant’ının olması, lenfovasküler invazyon var olması.

-Özel dikkat gösterilmesi gereken durumlar:

-T1G3 tümörün kadın cinsiyetinde var olması, BCG indüksiyon tedavisinden sonra prostatik uretrada cis var olması, yaş, tümör çapı, BCG tedavisi görmüşlerde cis tespit edilmesi  özel önem taşıyan durumlardır.

-Mesane divertikülünde(yada psödodivertikülde) T1G3 tümör var olması durumuna özel dikkat gösterilmelidir,

-T1 tümörlü hastalarda ikinci  TUR-TM’de T1 tümör tespiti unfavorable kötü prognostik bir belirtidir.

-T1G2 tümörlü ve TUR-TM rezeksiyonu geçirmiş bir hastada 3 ay sonra nüks görülmesi progresyon için bir prediktördür.

-NMIBC’lerde BCG tedavisinin başarısızlık kriteri: Takipte MIBC tespit edilmesi.

– NMIBC’ler için EAU 2016 guideline özetlerinde de; T1 tümörlerin ilk rezeksiyondan sonra(ortalama 3 ay sonra) yapılan ikinci rezeksiyonunda tümöre rastlanma oranının  %33-55 olduğu, bu orannın  TaG3 tümörlerde ise %41.4 olduğu,  T1 tümörlerde ikinci rezeksiyonda adeleye invazyona rastlanma oranının  %4-25 olduğu, ilk rezeksiyonda adele hücresi görülmemişse bu orannın  %45 e çıktığı, bunlara RC yapıldığında bu oranın %50 olduğu,

– TUR-TM  neticesinde T1 evre tespit edilen tümörlere RC yapıldığında %27-51 inin adeleye invaziv olduğunun görüldüğü,  ayrıca BCG refrakter tümörlerde RC nin geciktirilmesinin hastalığa özgü survival’ı  azalttığı,  T1/G3 yüksek grade’li(HG) ve beraberinde cis olan hastalara, multipl yada geniş sahada T1G3/HG veya nüks T1G3/HG, prostatik uretrada cis, lenfovasüler invazyon(LVI) varlığında RC önerildiği belirtilmiştir(93).

-MIBC’ler için EAU 2016 guideline özetlerinde de; NAC’nin  cerrahiyi geciktirmesine rağmen survival üzerine negatif etkisinin  görülmediği, randomize faz III birkaç çalışmada çelişkili sonuçlar görüldüğü, buna rağmen NAC’nin survival üzerine mutlak %5-%6 olumlu etkisi olduğu belirtilmiştir(28,94).

                                                                           Prof.Dr. Mesut Çetinkaya

                                                                           Eylül  2024-Ankara