Kromofob hücreli böbrek kanserlerinde insidans, sorunlar 

–Kromofob hücreli renal cell kanserler (chRCC) rastlanma sıklığı olarak renal hücreli kanserlerin (renal cell cancer, RCC)  subtipleri arasında clear cell RCC ve papiller tip RCC’ye göre daha düşük orandadır. ChRCC’lerin klinik seyri de diğer iki subtip RCC’ye göre daha az agressivdir. ChRCC’lerle ilgili iki temel sorun vardır; birincisi histopatolojik olarak, özellikle biyopsi materyellerinde, onkositomlardan ayırt edilmesi güç olmaktadır. Onkositomlar benign oluşumlardır, bunların  biyopsi ve/veya görüntüleme gereçleri ile  chRCC’lerden ayırt edilebilmesi durumunda onkositomlara takip protokolü ve/veya parsiyel nefrektomi yaklaşımı güvenle yapılabilecektir. Onkositomların chRCC’lerle birlikte görülen hybrid tiplerine de rastlanabilmektedir. ChRCC’lerle ilgili ikinci  sorun da “bunların diğer RCC subtiplerinin grade’lenmesinde uygulanan Fuhrman grading sisteme göre grade’lenmesinin  hatalı sonuçlar verebilmesi”dir. ChRCC’lerin Fuhrman grading sisteme göre değerlendirilip değerlendirilemeyeceği uzun yıllardanberi tartışılmaktadır, chRCC’ler Fuhrman grading sisteme göre değerlendirildiğinde bunların büyük çoğunluğunun geniş atipi ve hiperkromatik hücreler sebebiyle grade 3-4 olacağı belirtilmektedir(1-3). Bu sebeplerle Dünya Sağlık Örgütü (WHO)  ve International Society of Urological Pathology (ISUP) ChRCC’ler için prognostik olarak anlamlı ve valide edilmiş bir grade’leme sistemi oluşturuluncaya kadar ChRCC’lerde grade’leme yapılmamasını önermişlerdir(4).

-Renal hücreli kanserlerin  büyük çoğunluğu 3 ana subtipden oluşmaktadır. Clear cell renal hücreli kanserler (ccRCC) böbrek kanserlerinin ortalama %75 ini oluşturmakta olup kalan %20-25 ini papiller tip 1 ve 2 RCC’ler (pRCC), kromofob tip RCC (chRCC), toplayıcı kanal RCC, ara tip (translocation), medüller tip RCC ve diğerleri oluşturmaktadır, ki bu tipler “non-ccRCCs, clear cell olmayan RCC’ler” olarak da tanımlanmaktadır(5). ccRCC’ler gibi non-ccRCC’ler de herediter yada sporadik olabilmektedir. Bunlar içinde kromofob tip RCC’lerin  tüm RCC’ler içindeki oranının %5-%10 olduğu belirtilmektedir. Hastalığın organa sınırlı olması halinde 5 yıllık yaşam şansının %75-90,  lokal ilerlemiş hastalık halinde %60-70, lenf nodu pozitif ve metastatikte %15-30 olduğu belirtilmektedir. 2010 ABD istatistiklerine göre RCC genitoüriner kanserlerde 3. sırayı almaktadır(6). İlk teşhiste RCC lerin %30 u metastatik  olarak yakalanmaktadır, radikal nefrektomi(RN) yapılanların %30 unda da daha  sonra  metastaz gelişmektedir(7). Lokal hastalığı olanların %30 unda cerrahiden sonra   relaps görülmektedir(8-10). RCC’lerin  dünyada tüm kanserlerin %2-3 ünü oluşturduğu, altıncı dekattan sonra her yıl %2 artmakta olduğu bildirilmiştir(11). Son yapılan toplum temelli bir çalışmada birçok kanser tipinde azalma kaydedilirken böbrek kanseri de dahil bazılarında artış  kaydedildiği, böbrek kanserlerindeki bu artışın sebeplerinin radyolojik yöntemlerin yaygın kullanımı olduğu, obezitenin toplumda artışı olduğu, kanserojenlere maruziyet gibi faktörlerden kaynaklandığı bildirilmiştir(12).

-Kaldany et al nın “the National Cancer Database, NCDB” verilerini baz alarak   155651 RCC’de yaptıkları araştırmada ve editoryal yorumda clear cell , papiller  tip (pRCC) ve  kromofob tip  RCC oranlarının sırayla %74.2, %18.2 ve %7.7 olduğu, stage III-IV kanser oranlarının aynı histopatolojik  sırayla %25.7, %14.1 ve %14.8 olduğu, 5 yıllık tüm sağ kalımın (OS) stage III kanserli   ccRCC, pRCC ve chRCC de sırayla %66.9, %63.6 ve %80.5 olduğu, stage IV kanserlilerde  ise 5 yıllık tüm sağ kalımın aynı sırayla  %19.7, %13.3 ve %22 olduğu,stage I ve stage II pRCC vs chRCC arasında ölüm oranı yönünden anlamlı fark olmadığı, uzamış OS yönünden stage I ve II chRCC vs ccRCC arasında anlamlı fark olmadığı, stage III-IV hastalıkta ölüm oranının ccRCC’lerde ve  pRCC’lerde chRCC’lere göre anlamlı derecede daha yüksek olduğu, pRCC ve chRCC’nin nadir rastlanan tipler olduğu, bunların klasik olarak ccRCC’den daha az agressiv olarak kabul edildikleri  belirtilmiştir(13,14). Sonuçlardan görüldüğü gibi ileri evrelerde (evre III ve IV) 5 yıllık tüm sağ kalım chRCC’lerde diğerlerine göre daha yüksektir, bu sonuç chRCC’lerin diğer iki subtipe göre daha az agressiv özellik gösterdiğini  ortaya koymaktadır.

-SEER verilerine göre 1975-2006 dönemine ait  63843  renal kanseri kapsayan   Nepple et al nın  çalışmasında;  son 15 yılda böbrek kanserlerinin ortalama teşhis yaşının azaldığı, daha genç yaşlarda renal kanser tespit oranının hızlı yükseliş gösterdiği bildirilmiştir(15). 910 RCC nin analizinde de insidental olarak teşhis edilen RCC’lerin semptomatik olarak teşhis edilenlere göre daha küçük çapta, daha düşük evrede, daha düşük grade’de oldukları ve daha iyi survival’a sahip oldukları bildirilmektedir ve  insidental RCC teşhisinin iyi bir prognostik gösterge olduğu belirtilmektedir(1). RCC de multifokalite’nin %6-25 oranında görüldüğü, primer tümör çapı <4cm ise bu oranın %0-5 olduğu bildirilmiştir(2).

–Literatür verilerine göre subtip olarak kromofob histolojinin genç yaşlarda daha sık görüldüğü, yaş arttıkça kromofob histoloji insidansının azaldığı bildirilmektedir. Genç yaştakilerde rastlanan RCC’ler ile daha ileri yaşlarda rastlanan RCC’lerin özellikleri farklılık göstermektedir. 1989-2005 arasında PN yada RN ile tedavi görmüş, yaşları 18-79 arasında değişen 1720 RCC’linin analizinde ; 40 yaşından genç olanlar, 40-59 yaş gurubunda olanlar, 60-79 yaş gurubunda olanlar karşılaştırıldığında  “yaş gurupları arasında sex, tümör çapı, TNM evresi ve multifokalite açısından anlamlı fark olmadığı (ns), 40 yaşından genç hastaların daha semptomatik oldukları (s), yaş gurupları arasında tümör histolojik tipi açısından anlamlı fark olduğu(s), yaş arttıkça kromofob histolojinin azaldığı ve  papiller histolojinin arttığı, ortalama 2.6 yıllık takipte yaş gurupları arasında kansere özgü sağ kalım açısından fark bulunmadığı bildirilmiştir(3). MD Anderson kanser merkezi verilerine göre daha genç hastalarda lenf nodu pozitif hastalık anlamlı derecede yüksek bulunmuştur  ve genç hastalarda daha çok sarkomatoid varyantlı histoloji bulunmuştur(16), Mayo Klinik verilerinde de daha genç hastalarda kromofob histolojinin anlamlı derecede yüksek olduğu bildirilmiştir(17). Fransa’dan yapılan çalışmada ise daha genç hastalarda  lenf nodu pozitif yada metastatik hastalığın daha az olduğu ve daha genç hastalarda papiller histolojinin anlamlı derecede yüksek olduğu  bildirilmiştir(18).

Kromofob tip RCC’ler için Fuhrman grading sistemden farklı bir grade’leme yapılması önerileri ve sebepleri

-RCC’lerin grade’lenmesi “Fuhrman grading system’e (FG) göre” yapılmaktadır, bu sistemde 1-4 arası grade’leme vardır. Fuhrman grade’nin  prognoz açısından anlamlı derecede  önemli olduğu kabul edilmektedir ve FG arttıkça metastatik potansiyel artmaktadır(19-21). Kromofob tip RCC’lerde yüksek grade’li kansere clear cell RCC’lere göre daha düşük oranda rastlanmaktadır. 4063 RCC’liyi kapsayan araştırmada 10 yıllık hastalıksız sağ kalım FG I de %81, FG II de %56.5, FG III de %30.1, FG IV de %18.8 olarak rastlanmıştır, aynı araştırmada RCC de histolojik subtiplere göre yüksek grade (grade III-IV) hastalık oranları clear cell RCC de %44.2, papiller tip RCC de %33.1, kromofob tip RCC de ise %32 olarak bildirilmiştir(22).

-ChRCC’lerde agressiv davranış özelliğinin ve kötü sonuçların “daha geniş çap, daha ileri evre, koagülatif tümör nekrozu var olması ve sarkomatoid diferansiasyon var olmasıyla”  ilişki gösterdiği belirtilmiştir(10,23-26). Clear cell ve papiller tip RCC’lerden farklı olarak chRCC’lerde grade ile sonuçlar arasında farklılıklar görüldüğü belirtilmektedir(24-28). Fuhrman grade’leme sistemi katı kriterleriyle ChRCC’lerde uygulandığında bunların büyük çoğunluğunun geniş atipi ve hiperkromatik hücreler sebebiyle grade 3-4 olacağı belirtilmektedir(28-30). Bu sebeplerle WHO ve ISUP ChRCC’ler için prognostik olarak anlamlı ve valide edilmiş bir grade’leme sistemi oluşturuluncaya kadar ChRCC’lerde grade’leme yapılmamasını önermiştir(4). Finley et al kromofob tip RCC’ler için Fuhrman grading system yerine prediktif  değeri daha yüksek olan, 3 basamaklı  “chromophobe tumor grading system”  önermişlerdir(31).

– Paner et al 2010 da ChRCC’ler için üçlü  grade’leme sistemi önermiştir; atipik hücre karekterlerinin önemi bu sistemden  çıkarılmış olup ilk iki grade (grade I ve II)  nükleus  yeri, yoğunluğu ve çapına göre  yapılmıştır, atipi göz önüne alınmamıştır. Üçüncü grade (grade III)  anaplazi ve sarkomatoid diferansiasyonu esas alarak yapılmıştır(27). Bu grade’leme sistemi hasta sonuçlarına göre valide edilmiştir(24). Bazı araştırmalarda histolojik olarak tümör nekrozunun ChRCC’lerde kansere özgü survival için bağımsız prediktör olduğu belirtilmektedir(10,24-27).

-Avulova et al  “Paner et al nın önerdiği chRCC’ler için  tümör nekrozis faktörü göz önüne alarak Paner et al nın önerdiği 3 lü grade’leme sistemini 4 grade üzerinden önermişlerdir(revize etmişlerdir); önerdikleri bu dörtlü grading  sistemin   validasyonu  çalışmalarında  1970-2012 döneminde nefrektomi yapılan metastatik olmayan 266 chRCC’nin Paner’in önerdiği  3 lü grade’lemeye göre analiz edildiği, ortalama takibin 11 yıl olduğu ve 29 hastanın chRCC sebebiyle öldüğü, grade 1,2 ve 3 oranının  sırayla hastaların %73, %20 ve %7 nin olduğu belirtilmiştir(32). Paner et al nın önerdiği sisteme göre grade ile CSS arasında anlamlı ilişki bulunduğu, grade 1 ve 2 tümörler  arasında farklılıklar görüldüğü, grade 2 olup da tümör nekrozu olanlarda CSS’ın daha kötü olduğu, Paner et al nın sisteminde grade 2 nin nekroz var olup olmamasına göre ikiye ayrılarak grade’leminin 4 kategoriye ayrılabileceğini önermişlerdir(32).

–Lopez-Beltran et al  Avulova et al nın önerdiğibu dörtlü grade’leme sistemi ile ilgili yorumlarında  chRCC’ler’in  “grade 1 (çok düşük riskli), grade 2 (düşük riskli), grade 3 (grade 2 ile benzer histolojili + nekrozis var olması, orta riskli), grade 4 (yüksek riskli) olarak kategorize edilebileceğini  belirtmişlerdir(33).

-Farklı bir öneri olarak Oashi et al “önerilen 3 lü grade’leme sistemini sarkomatoid diferansiasyon ve nekrozun var olup olmamasına göre düşük grade ve yüksek grade  olarak   iki grade’e indirgemeyi”  önermişlerdir(34). 

-Bu sonuçlardan ve tartışmalardan  chRCC’lerin Fuhrman grading sisteme göre grade’lenmesinin sorunlu olduğu, üzerinde mutabakat sağlanmış bir grading sistemin henüz oluşmadığı anlaşılmaktadır.

RCC’lerde agressivite ve subtip ilişkisi, subtip-evre ilişkisi, subtip’in prognostik önemi

– Clear cell RCC’ler  renal hücreli kanserlerin  en sık rastlanan,  en agressiv ve  metastatik potansiyeli  en yüksek subtipidir (35,39).  Lokalize kanserlerde kromofob tip RCC’ler   clear cell  ve papiller tiple prognoz ve agressivite açısından karşılaştırılınca, kromofob tipin daha az agressiv olduğu, daha iyi prognozlu olduğu görülmüştür(10,40,41). Mayo Klinik araştırmalarına göre 2528 radikal nefrektomi (RN)  vakasının analizinde de clear cell RCC’lilerin papiller ve kromofob tiplere göre anlamlı derecede daha düşük oranda kansere özgü sağ kalıma (CSS) sahip oldukları belirtilmiştir(10).  Leibovich et al nın araştırmasında da cerrahi olarak tedavi edilmiş 3062 RCC’nin analizinde  %80.5 inin clear cell, %14.3 ünün papiller tip, %5.2 sinin kromofob tip olduğu, kansere özgü sağ kalımın diğer iki subtipe göre clear cell gurupta anlamlı derecede daha kısa olduğu, kromofob ve papiller tipler arasında CSS  fark yönünden anlamlı fark olmadığı, pT3-pT4 evre RCC’lerin clear cell tipte daha fazla olduğu bildirilmiştir(23).

-Bazı araştırmalarda subtip ile survival sonuçları arasında anlamlı derecede ilişki bulunmadığı belirtilmektedir.  Patard et al  4063 RCC’lide yaptıkları  çalışmada  tek yönlü analizlerde papiller ve kromofob subtiplerin clear cell RCC’ye göre anlamlı derecede daha iyi survival’a sahip olduklarını bildirirken, diğer yandan TNM evresi, grade ve ECOG performans durumu dengelendikten  sonraki analizlerinde   suptip ile survival arasında anlamlı ilişki görülmediğini  bildirmişlerdir(22). Karakiewicz et al  2530 RCC’liyi kapsayan çalışmalarında çok yönlü analizlerde histolojik subtip ile survival sonuçları arasında ilişki olmadığını bildirmişlerdir(42). Ancak Patard et al’nın ve Karakiewicz et al’nın    çalışmalarına  “central patolog  incelemesi yapılmadığı” eleştirileri yapılmıştır. Araştırmalarda genel olarak RCC sebebiyle ölümlerin büyük çoğunluğunu clear cell histolojili oldukları, sarkomatoid tip varyantlı ve toplayıcı kanal varyantlı oldukları, papiller tip ve kromofob tiplerde ölümlerin clear cell tipe göre daha düşük oranda olduğu belirtilmektedir. Keegan et al nın RN veya PN yapılmış 17605 RCC’nin çok yönlü analizinde histolojinin kansere özgü sağ kalımla anlamlı derecede ilişkili olduğu, clear cell ve bunun sarkomatoid vaeyantlı, toplayıcı kanal varyantlılarının anlamlı derecede kötü prognostik  özellik gösterdikleri, papiller ve kromofob histolojilerin daha iyi prognoza sahip oldukları bildirilmiştir (43). Keegan et al nın bu çalışmasında kromofob tipin  kansere özgü mortalite ve tüm sebeplerden mortalite yönlerinden daha düşük risk taşıdığı,  ayrıca diğer RCC tiplerine göre yaşın daha yüksek olmasına meyilli olduğu belirtilmektedir(43).

-Bazı subtiplerde, örneğin kromofob tip RCC’de ve papiller tip I RCC’lerde prognoz  clear cell RCC’ye  göre daha iyi seyretmektedir. 1989-2006 arası cerrahi olarak tedavi edilen 1863 lokalize RCC’nın 1333 ünün clear cell RCC(%72), 310 unun  papiller tip RCC(%17) ve 220 sinin kromofob tip RCC(%12) olduğu, tek yönlü analizde 5 yıllık metastazsız sağ kalımın clear cell RCC de %86 ve  diğer iki tipde ise %92 bulunduğu(s), çok yönlü analizde papiller ve kromofob tiplerin daha iyi prognoz gösterdiği bildirilmiştir(44).

-Araştırmalara göre RCC subtiplerinin metastaz yerlerinin farklılıklar gösterebildiği,  subtiplere göre en sık metastaza rastlanan organların farklı olduğu belirtilmiştir. Mayo Klinik verilerine göre 1970-2000 arasında clear cell, papiller tip yada kromofob tip RCC sebebiyle RN yapılmış ve  RN esnasında ya da sonradan metastaz gelişmiş 910  hastanın analizinde;  853 hastanın(%94) clear cell, 39 hastanın(%4) papiller tip, ve 18 hastanın(%2) kromofob tip olduğu, ortalama 11.6 yıllık takipte 65 hastanın hala sağ olduğu, clear cell tipin metastaz yerinin çoğunlukla akciğer olduğu(%53.6), akciğer metastazı yönünden diğer subtiplerle karşılaştırıldığında papiller tipte akciğer metastazının %33.3, kromofob tipte %33.3 olduğu ve clear cell ile diğer subtipler arsında akciğer metastazı yönünden anlamlı fark olduğu(s), kromofob tipin çoğunlukla metastaz yerinin karaciğer olduğu(%333) vs cc RCC’de  karaciğer metastazının  %9.7 olduğu(s), karaciğer metastazı yönünden papiller ve kromofob tip arasında anlamlı fark olmadığı(ns) bildirilmiştir(45). Konuyla ilgili iki çalışmada clear cell tipin metastaz yönünden  geniş varyasyonlar  gösterdiği, papiller ve kromofob tipten farklı olarak çoğunlukla akciğer ve kemik metastazı yaptığı, papiller tipin lenf nodlarına metastaza ve  kromofob tipin ise karaciğere metastaza meyilli olduğu bildirilmiştir(46,47).

-Metastatik RCC’lerde ameliyat öncesi renal kitleden alınan biyopsi histpatolojisi ile ameliyat spesmeninin histopatolojisi arasında da farklılıklar olabilmektedir.  MD Anderson Cancer Center’den (MDACC) retrospektif olarak yapılan çalışmada; hastalara “fine needle aspiration (FNA)” biyopsisi, core biyopsi  yada her ikisinin kombinasyonu tekniğiyle pre-op perkutan olarak biyopsiler yapıldığı, 378 hastaya ait 405 biyopsinin 239 unun metastatik odaktan, 166 sının primer tümörden alındığı, biyopsi sonrası sitoredüktif nefrektomi (CN) uygulandığı,  clear cell histolojililerde biyopsi ve spesmen patolojilerinin %96 uyum gösterdiği, clear cell harici histolojililerde bu uyumun %72 olduğu,76 nefrektomi spesmeninde sarkomatoid de-diferansiasyon görülürken biyopsi spesmenlerinin sadece 7 sinde(%9.2) sarkomatoid de-diferansiasyon görüldüğü, hastaların %38.3 ünde biyopsi ve nefrektomi spesmeninde aynı Fuhrman grade’ine rastlandığı,  son teşhisin metastaz biyopsilerinden ziyade  primer tümörden alınan  biyopsilerinden yapıldığı(s) belirtilmiştir(48). Sonuç olarak  pre-op biyopsilerin “non-clear cell histolojili subtiplerini, Fuhrman grade’ini, sarkomatoid de-diferansiasyonu  belirleme kabiliyetinin sınırlı olduğu, cerrahi spesmen elde olmadığı zaman(nefrektomi yapılmamışsa) birçok bölgeden biyopsi yapılırsa(primer tümörden, metastatik odaklardan) klinik kararı vermede metastatik odaktan alınan biyopsilerden ziyade primer tümörden alınan biyopsilere göre  karar vermenin doğru olacağı, daha güvenilir olacağı bildirilmiştir(48).

-RCC subtiplerine rastlanma oranı yaşa ve sex’e (cinsiyete)  göre farklılıklar gösterebilmektedirler. Bundan başka bazı subtiplerde herediter özellik görülebilmektedir.  National Cancer Database (NCDB)  verilerine  dayanarak yapılan araştırmada; 1998-2011 arasında  30 yaşından genç kişilerde 3658 RCC tespit edildiği, RCC insidensinin yaşa paralel arttığı, bu 3658 vakanın  %5 inin 0-15 yaş gurubunda, %9 unun 15-21 yaş gurubunda ve %86 sının da 21-30 yaş gurubunda olduğu, 15 yaşından genç kişilerde rastlanan RCC’lerde bayan oranının erkeklere göre anlamlı derecede yüksek olduğu(s), genç hastalarda daha yaşlılara göre papiller histolojinin ve  spesifiye edilemeyen histolojinin anlamlı derecede daha fazla olduğu(s), daha yaşlılarda clear cell ve kromofob histolojinin gençlere göre anlamlı derecede daha yüksek olduğu(s), ayrıca daha genç hastalarda pozitif lenf nodu oranının  ve pozitif marjin oranının daha yaşlılara göre anlamlı derecede daha yüksek olduğu(p=0.005 ve p=0.017), tüm hastaların %1 den azında RCC nin bilateral olduğu, 21 yaşından küçüklerle 21-30 yaş gurubu  arasında survival yönünden anlamlı derecede farklılık görülmediği(ns) bildirilmiştir(49). Akhavan et al nın bu araştırmalarının literatür bilgilerinde RCC’li çocukların 1/3 den fazlasında genetik RCC sendromu ile ilgili komorbiditeler olduğu, papiller RCC nin sıklıkla familyal RCC sendromuyla birliktelik gösterdiği ve çocuklardaki RCC’lerin %20-50 sinin papiller olduğu, clear cell RCC ve kromofob tip RCC nin ise daha çok familyal Von Hippel-Lindau ve Birt-Hogg-Dube sendromu ile birliktelik gösterdiği  bildirilmiştir(49).   Birt-Hogg-Dube(BHD) sendromu otozomal dominant geçişli bir sendrom olup cilt lezyonları, akciğer kistleri, spontan pnömotoraks ve multifokal RCC ile seyreder, “FLNC tümör supressör geninde” mutasyon vardır, renal tümörler multipl histolojili de olabilmektedir(50,51). Birt-Hogg-Dube(BHD) sendromunda  tümörün en sık rastlanan karekteristik tipi %50 vakada hibrid onkositik tümördür(onkositoma + kromofob hücreli RCC). Küçük çaplı ve iyi seyirli olup takip uygundur, 3 cm yi geçerse parsiyel nefrektomi(PN) önerilmektedir, metastaz nadirdir.

– Gençlerde RCC nin sıklığının nispeten düşük olduğu, tüm renal kanserlerin %3-7 sinin gençlerde görüldüğü belirtilmiştir(50). SEER verilerine dayanarak yapılan araştırmada; 2001-2008 döneminde renal kanser sebebiyle tedavi gören hastalar  4 katgoriye ayrılmıştır. Buna göre 40 yaşından genç 1202 bayan, 40 yaşından genç 1715 erkek, 40 yaşından yukarı 18353 bayan ve 30891 erkek hasta tespit edildiği, tüm cinsiyet ve yaş guruplarında en sık rastlanan kanser subtipinin clear cell RCC olduğu, clear cell histoloji dışında genç bayanlarda en sık rastlanan histolojinin kromofob hücreli RCC olduğu, diğer guruplarda clear cell RCC den sonra en sık rastlanan tipin papiller tip RCC olduğu,bunun sebebi olarak  hormonal faktörlerin yada kromofob hücreli RCC gelişimine yol açan regülasyon bozukluklarının(TSC1 ve TSC2 tümör supressör genlerinde mutasyon ve bunun sonunda mTORC1 aktivasyonu) rolü olabileceği bildirilmiştir(50).

-RCC’lerde prognozu tayin için birçok nomogram geliştirilmiştir. Mayo Klinik araştırmacıları  metastatik olmayan, sporadik, tek taraflı renal hücreli kanserlerde cerrahiyi takiben prognozu tayin için pek çok nomogram var olmasına rağmen yeni metoda gereksinim olduğu belirtmişlerdir.  Amaçlarının  clear cell RCC, papiller tip RCC ve kromofob tip RCC’lerde progresyonsuz sağ kalım(PFS) ve kansere özgü sağ kalım(CSS) için yeni prognostik model geliştirmek olduğunu bildirmişlerdir(52). Leibovich et al Mayo Clinic’de  1980-2010 verilerine dayanarak yaptıkları bu retrospektif araştırmalarında; RCC sebebiyle RN veya PN yapılan 3633 hastanın sonuçlarının değerlendirildiğini, progresyonun tanımını  “aynı tarafta lokal nüks, karşı tarafta nüks yada uzak metastaz” olarak yapmışlardır. 3633 vakanın 2726 sının(%75) ccRCC, 607 sinin(%17) papRCC, 222 sinin de chrRCC(%6) olduğu ve kalan vakaların değerlendirilemediği,

-ccRCC’lerde yaşayan hastalarda ortalama takibin 9.9 yıl olduğu, 862 hastada progresyon geliştiği, 1554 hastanın öldüğü ve bu ölümlerden 635 nin RCC sebebiyle olduğu, PFS’ın 5, 10 ve 15 yılda sırayla %74, %67 ve %60 olduğu, CSS’ın da 5, 10, 15 yılda sırayla %84, %76 ve %70 olduğu, kendi geliştirdikleri çok değişkenli modelde c-index’in PFS için 0.83, CSS için 0.86 olduğu,

-pRCC’lerde  yaşayan hastalarda ortalama takibin 10.3 yıl olduğu, 66 hastada progresyon geliştiği, 307 hastanın öldüğü ve bu ölümlerden 45 nin RCC sebebiyle olduğu, PFS’ın 5, 10 ve 15 yılda sırayla %91, %88 ve %86 olduğu, CSS’ın da 5, 10, 15 yılda sırayla %95, %92 ve %90 olduğu, kendi geliştirdikleri çok değişkenli modelde c-index’in  0.77, RCC sebebiyle ölüm  için 0.83 olduğu,

-chrRCC’lerde yaşayan hastalarda ortalama takibin 9.1 yıl olduğu, 35 hastada progresyon geliştiği, 94  hastanın öldüğü ve bu ölümlerden 22 sinin RCC sebebiyle olduğu, PFS’ın 5, 10 ve 15 yılda sırayla %87, %82 ve %77 olduğu, CSS’ın da 5, 10, 15 yılda sırayla %93, %89 ve %88  olduğu, kendi geliştirdikleri çok değişkenli modelde c-index’in 0.78 olduğu,

-ccRCC’lilerde progresyon ve ölüm için geliştirdikleri c-index’in PFS için öncekilerden daha yüksek olduğu, pRCC’lerin heterojen bir tip olduğu ve tip 1 pRCC’nin  tip 2 den daha az agressiv olduğu bildirilmiştir(52).

Kromofob hücreli RCC-onkositom ayırımı ve sorunlar

-İnsidental  küçük  renal kitlelerin teşhisinin (SRMs) son yıllarda arttığı, bunların ortalama %70 nin RCC olduğu ve bu sebeple malignite prevalansının arttığı görülmüştür. İnsidental küçük renal kitlelerin büyük çoğunluğu böbrekte lokalizedir, böbrek dışına çıkmamıştır yada metastatik değildirler. SRMs’lerin teşhisinin artması gereksiz tedavilerin, özellikle benign renal kitlelerin  tedavisinin  artmasına yol açmıştır. Benign renal kitleler için gereksiz tedavi artışında temel faktörlerin başında konvansiyonel yöntemlerle benign-malign ayırımının yeterli olarak ayırt edilememesi gelmektedir. Dört santimetreden küçük renal kitlelerin ortalama %25 nin pre-op yanlış değerlendirme sonucu  malign olarak değerlendirildiği ve gereksiz eksizyon yapıldığı belirtilmektedir(53,54). Halen renal kitlelerde benign-malign ayırımı için “gold standart” renal biyopsidir. Renal biyopsilerde teşhis konamama  oranının  %10-%15 olduğu, %10 vakada da tümör heterojenitesi nedeniyle hatalı teşhis konduğu belirtilmektedir(55-58). Renal kitle biyopsilerinin komplikasyon oranı nispeten düşük olmasına rağmen kitlenin anatomik yeri sebebiyle her zaman kolaylıkla yapılabilen bir işlem değildir. Renal kitle biyopsilerinde diğer bir sorun da biyopsi “fine needle aspiration” tekniği ile yapılmışsa tru-cut biyopsiye göre sonucun  “yetersiz materyel gelmesi ve teşhisin  konamamasıdır.  Diğer bir ifade ile tru-cut biyopsi ile teşhis daha doğru konabilmektedir.  SRMs’lerde  pre-op benign-malign ayırımı için gelişmiş görüntüleme tekniklerine, moleküler gereçlere ihtiyaç olduğu açıktır.

–Renal kitlelerden alınan biyopsi sonuçları ile spesmenin histopatoloji sonuçları bazen uyumsuz olabilmektedir. Renal kitle biyopsisinde (renal mass biopsy, RMB) onkositom gelenlerde cerrahi patoloji sonuçlarının biyopsi sonucu ile karşılaştırmasını konu alan retrospektif çalışmada; RMB sonucu onkositom olan 119 hastadan 75 hastaya cerrahi uygulandığı, cerrahi uygulanan 75 hastadan 51 hastada (%68) cerrahi patoloji sonucunun  onkositom olduğu vs 24 hastada (%32) ise malign tümör (çoğunlukla chromofobe karsinom ve hybrid oncocytic/chromophobe tümör) olduğu, çok değişkenli analizlerde biyopsi sonucu ile cerrahi sonucun uyumsuzluğunda prediktiv faktörün “biyopsinin tümör merkezi dışından  alınmış olması” olduğu bildirilmiştir(59).

-Onkositomlar ve hybrid oncocytic/chromofobe tümörler (HOCTs)  benign/düşük riskli lezyonlardır. Onkositomlar kollektör tubulilerden gelişirler. Literatür bilgilerinde onkositomlar ikinci sıklıkla rastlanan benign renal tümörler olup küçük renal kitlelerin de %10-15 ini oluştururlar(60). Kromofob hücreli RCC’ler diğer RCC subtiplerine göre daha düşük malign agressiv potansiyelli olmalarına ragmen sonuçta malign tümörlerdir, onkositomlar ise benign karekterdedirler, bunların histolojik ayırımı bazen güç olabilmektedir.  Bu ikisinin pre-op doğru olarak ayırımının yapılabilmesi tedavi planı açısından oldukça önemlidir, kitlenin onkositom olduğu kesinleştirilebilirse  daha konservatif yaklaşım olabilecektir. Onkositomları kromofob hücreli RCC’lerden ayırt edebilmenin güçlüklerinden biri  her ikisinin de eozinofilik hücreler ihtiva etmeleridir(60). Richard et al nın onkositomların uzun süreli sonuçları ile ilgili araştırmalarında; 81 i onkositom ve 14 ü kromofob hücreli RCC olan, biyopsi ile histolojik tanıları doğrulanan 95 vakanın ortalama 34 aylık takiplerinde onkositomların yıllık büyüme oranının 0.14 cm ve kromofob hücreli RCC’lerin de 0.38 cm olduğu(p=0.5), büyüme oranları arasında  farklılığın anlamlı olmamasının  sebebinin kromofob hücreli RCC sayısının düşük olmasından kaynaklanabileceği, bazal lezyon çapının büyüme oranı ile anlamlı derecede ilişki gösterdiği(s), onkositomlarda takip protokolünün emniyetle yapılabileceği bildirilmiştir(38). Ancak literatür bilgilerine göre bir kısım onkositomların malign davranış özelliği gösterebildiğine dikkat çekilmektedir(61).

-Bilindiği gibi kromofob hücreli RCC’ler de dahil tüm RCC’lerde metastatik  potansiyel vardır, onkositomda ise metastatik potansiyel yoktur. Bazı vakalarda onkositom ile kromofob tip RCC birlikte olabilmektedir. Renal kitle biyopsisinde onkositom olan vakaların cerrahi sonrası spesmenlerinin histopatolojisi bazen farklı olabilmektedir. Patel et al nın sistematik review-meta analiz çalışmasında ve yapılan editoryal yorumda; renal kitle için biyopsi yapılan ve biyopsiye göre “onkositik renal neoplasm (ORN)” yani onkositom  tespit edilen 205 vakadan 48 vakaya (%22.4) cerrahi uygulandığı, bunlardan %64.6 vakada  histopatolojide  ORN (onkositom), %12.5 inin kromofob tip RCC, %12.5 nin diğer RCC tipleri, %6.3 ünün masum hibrid onkositom/kromofob RCC, %4.2 sinin de benign lezyonlar olarak bulunduğu, vaka sayısının azlığı nedeniyle definitif sensitivite-spesivitenin hesaplanmadığı, renal kitle biyopsilerinde onkositom teşhisinin pozitif prediktif değerinin(PPV) %67 olduğu, renal kitle biyopsilerinde onkositom teşhis edilen 3 vakadan 1 inde teşhisin doğru olmadığı ve 4 vakadan 1 inin RCC olduğu, onkositom teşhisinin negatif prediktif değerinin(NPV) düşük olduğu, renal kitle biyopsilerinde onkositom teşhisinin definitif olmadığı, bu sonuçların “tümör heterojenitesinden, eozinofilik tümörleri ayırdetmenin güçlüğünden, patologlar arasındaki görüş farklılığından” kaynaklanabileceği, ^99m technetium-sestamibi tek foton emission CT gibi moleküler görüntüleme ile onkositom teşhisinin ve hibrid onkosiik/kromofob RCC teşhisinin sensitivite ve spesivitesinin arttırılabileceği bildirilmiştir(62,63).

-Histolojik olarak onkositomlar diğer renal tümörlerden “çok sayıda, birbirine sıkışmış ve  bir arada olan mitekondrilerinin  olmasıyla” ayırt edilirler.  Mitekondrial DNA mutasyonuna onkositomlarda ccRCC’lerden daha yüksek oranda rastlanmaktadır. 9 onkositoma ve 5 clear cell RCC de mitokondrial DNA mutasyonu araştırmasında  clear cell RCC’lerde mitokondrial DNA mutasyonuna  rastlanmadığı, onkositomların tamamında  rastlandığı bildirilmiştir(64). Rohan et al da mRNA expressionu ile onkositoma-kromofob tip RCC ayırımı yapılabileceğini, 9 onkositoma ve 15 kromofob RCC den alınan taze dokuda PCR yöntemiyle ve parafinli dokudan immünhistokimyasal çalışmayla araştırmanın yapıldığını,  iki tümör gurubunda 5 genin(AP1M2, MAL2, PROM2,PRSS8 ve FLJ20171) farklı olduğunu, histopatolojik olarak kromofob RCC-onkositoma ayırımının zor olduğu, bu immünhistokimyasal yöntemin onkositomayı kromofob RCC’den ayırmada faydalı olacağını  bildirmişlerdir(65).

-Onkositomların ve RCC subtiplerinin  genomik marker’lar ile ayırt edilebileceği ileri sürülmüştür. “The Cancer Genome Atlas, TCGA” esas alınarak   renal kortikal kitlelerde genomik sınıflandırma için algoritma çalışmasında; parafine gömülmüş 191 renal kortikal kitleye ait spesmenlerde yapılan genomik araştırmada  optimal sınıflama için 15 genomik marker belirlendiği (VHL, 3p21 ve 8p, kromozom 1,2,6,10 ve 17, ve gain of 5qter, 16p, 17q, 20q ve kromozom 3,7 ve 12), validasyonda 62 clear cell RCC nin 58 inde(%93), 56 papiller tip RCC nin 51 inde(%91), 34 kromofob tip RCC nin 33 ünde(%97) genomik sınıflandırmanın  histopatoloji sonucuna göre doğruluk taşıdığı, yine 36 onkositomun 33 ünde de doğru genomik sınıflama yapıldığı, sonuçta genomik moleküler sınıflamanın %93 diagnostik sensitivite ve %97 spesivite gösterdiği bildirilmiştir(66).

-Son yıllarda prostat spesifik membran  antijen(PSMA) bazlı görüntüleme gereçleri başta prostat kanseri olmak üzere bazı kanserlerin evrelenmesinde, metastaz araştırmalarında kullanılmaktadır. Bilindiği gibi PSMA insanlarda FOLH1 geninden üretilen bir proteindir, orijinal olarak yada en yüksek oranda prostat dokusunda bulunmakla birlikte RCC de dahil farklı tümörlerin damarsal yapılarında da bulunmaktadır(67). Prostat spesifik membran  antijen RCC’lerin subtiplerinde farklı yoğunlukta, farklı yükseklik derecesinde olabilmektedir. Farklı subtip 257 renal tümörün  damarsal yapılarında immünhistokimyasal yöntemle prostat spesifik mebran antigen araştırması ve bunun prognostik önemi ile ilgili çalışmada; ortalama takibin 10 yıl olduğu, damar endotelindeki PSMA’in clear cell RCC’lerde papiller tip ve kromofob tip RCC’lerden daha yüksek olduğu, yüksek grade’li ve yüksek evreli, metastatik-öldürücü ccRCC’lerin damarlarında PSMA’nın daha yüksek olduğu, tek ve çok değişkenli analizlerde pozitif ve negatif PSMA’nın  tüm sağ kalımla anlamlı derecede ilişki gösterdiği, TCGA(The Cancer Genome Atlas) bazlı analizlerde damarlardaki FOLH1 mRNA nın prognostik öneminin doğrulandığı, PSMA bazlı görüntülerin(PSMA/PET’lerin) ccRCC’lerde yararlı fakat papiller tip RCC’lerde yararlı olmadığı bildirilmiştir(67).

-Onkositom ile kromofob tip RCC’nin ayırımının zor olduğu “renal onkositozis”  olarak adlandırılan bir antite vardır. Renal onkositozis nadir bir patolojik durum olup renal parenkimin sayısız onkositik nodullerle kaplanmış olduğu bir antitedir, ilk defa 1982 de tanımlanmıştır(68).Dominant kitle tipinin onkositomaya benzediği, daha az olarak kromofob tip RCC’ye benzediği yada bu ikisinin hibrit tipi olduğu belirtilmektedir(69). 1995-2009 arasında tespit edilen 20 vakanın analizinde; ortalama yaşın 71 olduğu, 15 hastada hastalığın bilateral olduğu, ilk tespitte 17 vakanın(%85) asemptomatik olduğu,  13 vakaya  PN ve 10 vakaya  da RN olmak üzere 23 operasyon yapıldığı, ortalama tümör çapının 4.1 cm olduğu, en sık rastlanan dominant tümör histolojisinin 23 spesmenden 13 ünde(%57) hibrid onkolojik durum olduğu(onkositom + kromofob tip RCC), 6 sında(%26) kromofob tip RCC, 3 ünde onkositoma(%13) ve 1 inde de(%4) konvansiyonal RCC bulunduğu, ortalama 35 aylık takipte metastaz gelişmediği, ilk tespitte %50 vakada kronik böbrek yetmezliği  (KBY) var olduğu bildirilmiştir(70). 

-Kromofob hücreli RCC-onkositom ayırımında kullanılan gereçlerden biri KAI1  metastaz suppressor protein olup, pek çok solid tümörde KAI1 ekspresyonu ile metastatik  potansiyelin ters korelasyon gösterdiği bilinmektedir, yani KAI1 seviyesi yüksekse metastatik  potansiyel düşük, düşükse metastatik potansiyel yüksek olmaktadır. Metastaz suppressor genin primer tümör büyümesini engellemeden  metastaz gelişimini engellediği ileri sürülmüştür(71). Kauffman et al nın araştırmalarında immünhistokimyasal olarak KAI1 metastaz supressör gene  onkositomlarda yüksek  seviyede  rastlanırken kromofob tip RCC’lerde daha düşük  seviyede rastlandığı  bildirilmiştir(72). Günümüz pratiğinde KAI1 ile onkositom-chRCC ayırımı yaygın kullanılan bir gereç değildir.

– IMP3 “insulin-like growth factor II binding protein”dir. Hücre büyümesi ve migrasyonunda rolü olabileceği sanılmaktadır. Böbrekten başka pankreas, mide, akciğer kanserlerinde de bulunmaktadır. 317 lokalize papiller tip RCC  ve kromofob tip RCC’li hastada IMP3 araştırılmasında pozitif IMP3’lü vakalarda negatif olanlara göre metastaz riskinin 10 kat yüksek olduğu(s), ölüm riskinin 2 kat yüksek olduğu(s), 5 yıllık metastazsız survival ve tüm sağ kalımın  IMP3 pozitiflerde %64 ve %58 iken, IMP3 negatiflerde %98 ve %85 olduğu, bu sonuçlara dayanarak IMP3 ün lokalize papiller ve kromofob tip RCC’lerde önemli prognostik marker olduğu bildirilmiştir(73).

Renal kitlelerin benign-malign ayırımında konvansiyonal görüntüleme gereçlerinin ve moleküler bazlı yeni görüntüleme gereçlerinin yeri

-Renal kitlelerin görüntülenmesinde en sık kullanılan temel görüntüleme gereci kontrastlı CT’dir. Kontrastlı CT’de merkezi yerleşimli renal tümörün (tümör merkezinin)  düşük seviyede kontraslanması onkositomayı düşündürmektedir, fakat merkezi nekrozlu RCC ile kolaylıkla karışabilmektedir(74). RCC subtiplerinin pre-op görüntülemelerle ayırımı güçtür. Çok fazlı kontrastlı CT’de kontrast tutulumunun zamanlaması(erken yada geç kontrastlanma)  RCC’nin subtiplerinin ayırımını sağlayabilmektedir.

-Kontrastlı görüntülemelerde renal bir kitlenin kontrast tutulumu göstermesi genel olarak kitlenin malign olması şüphesini  arttırır.  Kitlenin kontrast  tutulumu göstermemesi malign olmadığının kesin kanıtı değildir. Tümör kontrastlanması (yada kontrast tutulumu göstermesi) vaskülarite ve solid komponentle uyum gösterir.  2007-2011 döneminde RN veya PN yapılan 149 renal kitlenin pre-op kontrastlı ve kontrassız CT’lerinin post-op patolojik sonuçlarla karşılaştırılarak yapılan  değerlendirilmede; patolojik tetkikte 149 renal kitleden 127 sinin(%85) RCC olduğu(110 u clear cell, 9 u papiller tip ve 8 i  kromofob tip), 14 ünün onkositom(%9) ve 8 inin(%6) de anjiomyolipom olduğu,  malign gurupta post-kontrast HU değerinin (Hounsfield Units ) ve prekontrast-postkontrast HU farkının anlamlı derecede daha düşük olduğu, HU değerinin cutoff sınırı 138 kabul edildiğinde  %88 sensitivite  ve  %87 spesivite ile RCC-onkositom ayırımı yapılabildiği, çok yönlü analizlerde kontrastlanma derecesinin ve tümör çapının benign histoloji için bağımsız prediktörler olduğu, papiller tip RCC’lerin diğer tiplerden daha düşük kontrastlanma gösterdiği, düşük ve yüksek grade kanserlerin benzer kontrastlanma özelliği gösterdiği, kontrastlanma parametrelerinin(pre-kontrast HU değeri, post-kontrast HU değeri ve pre-post kontrast HU farkı) pT2 ve pT3 lerde pT1 lere göre anlamlı derecede düşük olduğu ve bu düşük olmanın sebebi olarak nekroza bağlı vaskülarite azalmasının olabileceği bildirilmiştir(75). Zhang et al da RCC ve onkositomda bu çalışmadakine benzer kontrastlanma bulgularına rastladıklarını,  anjiomyolipomda ve kromofob tip RCC de daha düşük kontrastlanma olduğunu bildirmişlerdir(76).  

– Renal tümörün ve vasküler sistemin görüntülenmesi: Evreleme için bifazik  yada  trifazik kontrastlı abdominal CT  temel araçtır. CT’de kesit aralığı 5mm yada daha az olmalıdır. 15-20 HU(Hounsfield Units) yada daha yüksek kontrast tutulumunun  malignite için kuvvetli bulgu olduğu, bunun da en iyi nefrografik fazda görülebileceği  belirtilmektedir(77). Kortiko-medüller faz arteryel sistemi görüntülemede yararlıdır. Urografik faz da tümörün uç kısmının  toplayıcı sistemle ilişkisini gösterir. Üç boyutlu CT vasküler yapıyı  ve kitle anatomisini çok daha iyi gösterir. CT temel araç olmakla birlikte 1 cm den küçük oluşumları belirlemesi, tanımlaması zor olmaktadır. CT de 20 HU den daha düşük kontrastlı  makroskopik yağ görünümü angiomyolipom olarak kabul edilir. Onkositomlar tipik olarak hipervaskülerdir, homojendirler ve santral “stellate scar” görülebilir ancak bu görünüme göre kitlenin onkositom olduğunu kesin olarak söylemek güçtür, CT onkositomu  bir renal tümörden ayırt edemiyebilir. Kitlenin santralinde “Stellate scar” görünümü onkositom için patognomonik bir bulgu değildir. Papiller ve kromofob RCC’ler  clear cell RCC’lere göre daha  düşük  yoğunlukta ve daha heterojen kontrastlanma gösterirler.  46 renal onkositom (RO) ve 76 ccRCC’de gerçekleştirilen trifazik kontrastlı renal tomografide yaş, kitlenin lokasyonu, sentral skar, kistik oluşumlar ve perirenal fasial kalınlaşma yönlerinden karşılaştırmada RO’larda sental skarlaşmanın ve perirenal fasial kalınlaşmanın daha yüksek insidenste olduğu, perirenal fasial kalınlaşmanın RO’larda daha sık görülmesinin sebebinin bunlarda psödokapsülün daha az oluşmasından kaynaklanabileceği, radiomic’lerle RO’ların daha iyi ayırt edilebileceği bildirilmektedir(78). CT ile karar verilemeyen durumlarda  yada kontrast allerjisi varsa MRI yapılabilir. Yağ dokusu olmayan, 4 cm den küçük  137 renal kitlenin kontrastlanma derecesi ile malignite ilişkisini araştıran çalışmada; patolojik incelemede 137 renal kitleden 117 renal kitlenin malign ve  20 renal kitlenin de benign olduğu, 117 malign renal kitleden 9 unda(%8) nefrografik faz görüntülemesinde kontrastlanmanın 15 HU dansitesine ulaşmadığı, 14 ünün de(%12) 20 HU derecesinde kontrastlanmaya ulaşmadığı, bu düşük kontrastlanan kitlelerde clear cell, papiller cell ve kromofob hücreli kanserler tespit edildiği, sonuç olarak bazı malign kitlelerin hipokontraslanma gösterebileceği, tam tersi olarak bazı kistik lezyonların da psödokontrastlanma gösterebileceği, radyoloğun düşük kontrastlanma (hipokontrastlanma)  görülen kitlelerin morfolojisini gözden geçirmesi gerektiği, gerekirse diğer görüntüleme yöntemlerinin yararlanması gerektiği bildirilmiştir(79).

-Renal kitlelerin görüntülenmesinde bir diğer konvansiyonal görüntüleme gereci kontrastlı MRI’dir. Sun et al dinamik kontrast MRI görüntülemelerde “clear cell RCC lerde kortikomedüller ve nefrografik faz imajlarının papiller tip RCC ye göre daha yüksek sinyal yoğunluğu gösterdiğini, kromofob tip RCC’lerde kortikomedüller ve nefrografik faz imajları arasında  orta derecede değişiklik görüldüğünü, tümör/korteks yoğunluk indeksinin  kortikomedüller ve nefrografik fazlarda en yüksek ccRCC’lerde olduğunu, papiller tip RCC de en düşük seviyede olduğunu, kromofob tipde ise orta derecede olduğunu, sonuç olarak dinamik contrast MRI  ile pre-op RCC nin subtiplemesinin yapılabileceğini  bildirilmişlerdir(80). MRI’nın CT’ye bazı avantajları vardır; kontrast maddenin rezolusyonu ve atılımı ionize radyasyona göre (CT’ye göre) daha iyidir. mpMRI’nın  “T1 ve T2 weigted” görüntülerinde kombine anatomik bilgiyle birlikte “diffusion-weigted imaging, DWI” ile tümör hücre dansitesi, vaskülarite  görülür(74). CT’ye dezavantajı ise maliyet yüksekliği ve daha uzun zaman gerektirmesidir. Kay et al tarafından küçük renal kitlelerde (SRMs’lerde) mpMRI ile RCC histolojini belirlemek için algoritma geliştirilmiştir; bu algoritmaya göre ccRCC teşhisinde sensitivitenin  %85, spesivitenin  %76 olduğu, papiller RCC’lerde de sensitivenin %80 ve spesivitenin  %94 olduğu, kromofob hücreli RCC’ler için değerlendirmelerin (radyoloji okuyucuların değerlendirmelerinin) zayıf olduğu  bildirilmiştir(81). ccRCC’ler için bundan başka skorlama tabloları da geliştirilmiştir ve buna göre düşük skorlular için (muhtemelen malign olmadıkları düşünülerek) aktif izlem uygulanabileceği öngörülmüştür. Araştırmalarda DWI diffüzyon katsayısı kullanılarak orta derecede kesinlikle benign-malign ayırımı yapılabileceği, düşük grade-yüksek grade ayırımı yapılabileceği belirtilmektedir(82,83).

–Moleküler görüntüleme’ler  “sellüler ve moleküler seviyelerde normal (benign)  ve hastalık durumlarını (maligniteyi) ortaya koymaya yarayan”  gereçlerdir. Bu tür görüntülemelerin çoğunda hedef dokunun özelliğine uygun “radiopharmaceutical” ajanlar kullanılır. Moleküler görüntüleme gereçleri ile “upregulation yada overexpression” renal tümörün yeri ve histolojisi, subtipi belirlenmeye çalışılır. RCC için  rutin klinik araştırmalarda en sık kullanılan “radiotracer”lar  ^99m Tc sestamibi ve “radiolabeled  girentuximab”dır. ^99m Tc sestamibi CT (SPECT/CT)  böbrek lezyonlarında mitekondrileri hedefleyen bir tetkiktir.  ^99m Tc sestamibi yüksek seviyede hücre mitokondrisinde akümüle olur, onkositomlarda  mitokondrial kitle anlamlı derecede yüksektir, tersine ccRCC’ler nispi olarak mitokondriden zayıftır(74). ^99m Tc sestamibi  SPECT/CT’nin   renal biyopsi sonuçlarıyla uyumu tam olarak belirli değildir. Bu veriler ışığında ^99m Tc sestamibi ile “single photon emission computed tomography (SPECT)” benign versus malign kitle ayırımının yapılabileceği, RCC ile “hybrid oncocytic/chromophobe” tümörlerin ayırt edilebileceği belirtilmiştir(74). ^99m Tc sestamibi ile görüntüleme miyokard ve paratiroid görüntülemelerinde de kullanılmaktadır. Schober et al nın patolojisi yada biyopsi sonucu belli olan 52 hastada ^99m Tc sestamibi SPECT/CT ile yaptıkları çalışmasında; “hot scan” görüntülü (radyoaktif maddenin renal parenkimden daha yüksek uptake göstermesi) 7 hastadan  bir  hastanın “false positive” görüntü verdiği (%14.3) ve biyopsinin clear cell RCC olduğu, “cold scan” görüntü veren 45 hastadan 9 hastada (%20) false negative sonuç geldiği ve biyopsilerin onkositom olduğu, ^99m Tc sestamibi’nin negatif prektiv değerinin %80 olduğu, bu sonuçlara göre ^99m Tc sestamibi SPECT/CT nin kilinik kullanımı için daha güçlü deliller gerektiği, ^99m Tc sestamibi’nin henüz biyopsinin yerini alamayacağı bildirilmiştir(84). ^99m Tc sestamibi SPECT/CT ile renal kitlelerin benign-malign ayırımı çalışmalarının bazı araştırmacılara göre  umut verici olmasına rağmen EAU guideline’da “Sestamibi  SPECT/CT  “araştırma safhasında olan diagnostik gereç (diagnostic tool under investigation)” olarak belirtilmektedir(85).

-Basile et al nın ^99m Tc sestamibi SPECT/CT ile renal kitlelerin teşhisi konusunda yaptıkları sistematik review-meta analiz çalışmalarında; SestaMIBI SPECT/CT ile 489 hastaya ait 501 renal kitlenin değerlendirildiği, 33 lezyonda (renal kitlede) histolojik olarak tümör teşhis edilmesi sebebiyle bunların değerlendirme dışı bırakıldığı,

-kalan 468 renal kitleden 61 nin (%13) onkositoma, 37 vakanın (%8) kromofob tip RCC (chRCC), 10 vakanın (%2) HOCT (hybrid oncocytic/chromophobe tümör), 274 vakanın (%59) clear cell RCC (ccRCC), 66 vakanın (%14) papiller tip RCC (pRCC), 17 vakanın da (%4) angiomyolipoma (AML) olarak değerlendirildiği,

-ortalama lezyon çapının 34.7 mm olduğu, SestaMIBI SPECT/CT’de  tüm lezyonlardan  98 nin (%21) “hot lezyon” ve 370 nin de (%79) “cold lezyon” olarak değerlendirildiği,

– SestaMIBI SPECT/CT’nin benign versus malign lezyonlarda sensitivite ve spesivitesinin sırayla %86 ve %91 olduğu, PPV ve NPV değerlerinin de %70 ve %96 olduğu,

– SestaMIBI SPECT/CT’nin onkositoma ve HOCT lezyonlar versus koromofob tip RCC’lerde (chRCC’lerde)  sensitivite ve spesivitesinin sırayla %89 ve %41 olduğu, PPV ve NPV’in de sırayla %75 ve %96 olduğu bildirilmiştir(86).

-2016-2018 döneminde robotik PN yapılan 72 hastada sestamibi SPECT/CT sonuçları ile histopatoloji sonuçlarının karşılaştırılmasında; 42 vakada ccRCC, 13 vakada papiller tip RCC, 7 vakada onkositoma, 4 vakada kromofob tip RCC, 1 vakada HOCT (hybrid oncocytic/chromophobe tümör), 1 vakada angiomyolipoma ve 4 vakada diğer tip tümörler teşhis edildiği, ortalama tümör çapının 4.15 cm olduğu, SestaMIBI SPECT/CT’nin onkositoma ile RCC’yi ayırt edemediği, sestamibi SPECT/CT’nin 7 onkositom/HOCT vakasının üçünde pozitif sonuç verdiği, sensitivitenin %42 ve spesivitenin de %87 olduğu bildirilmiştir(87).

– Wilson et al nın  sistematik reviev- meta analiz çalışmalarında ^99m Tc sesmtamibi SPECT/CT ile onkositom vs diğer renal tümörlerin ayırımında sensitivitenin %78.1, spesivitenin de %91.4 olduğunu, onkositomları kromofob RCC’lerden ayırt etmede ise sensitivitenin %89 vs spesivitenin de %67 olduğunu, bu sonuçların umut verici olduğunu bildirmişlerdir(88). Kistik, hemorajik ve nekrotik dokuların bu ayırımları güçleştirdiği belirtilmektedir.

-“Radiolabeled girentuximab”  G250 monoclonal antibody olarak bilinir, “carbonic anhydrase IX enzimine (CAIX) yüksek afinitesi vardır, normal fizyolojik şartlarda hipoksik duruma cevap olarak CAIX regülasyonu artar, ccRCC’lerin %95 de CAIX aşırı üretilmiştir, radiolabeled” girentuximab ile ccRCC’lerin teşhisinin  sağlanabildiği belirtilmektedir(74).

-Renal kitle araştırmalarında ^99m Tc sestamibi CT (SPECT/CT) ve radiolabeled girentuximab

moleküler görüntüleme gereçlerinden başka “¹⁸ F-FDG PET/CT, PSMA PET/CT, ¹¹ C-labeled acetate PET/CT” gibi gereçler de kullanılmaktadır.

                                                                                                   Prof.Dr.Mesut Çetinkaya

                                                                                           Ocak 2025 Ankara