– Son yıllarda patologlar arasında biyopsiye göre GS 3+3/Grade Gurup 1 vakalar için “no cancer, kanser değil” denip denemeyeceği tartışmaları yapılmaktadır. Bunlara “no cancer” denmesinin doğru olacağını savunanlar temel olarak “bunlara kanser tabiri kullanılırsa hastada olumsuz emosyonel durum oluşacağını, overtreatment riski oluşacağını, bunlarda tedavi kriterlerinin tam olarak belirli olmadığını” belirtmektedirler. Bunlara “kanser” denmesinin  doğru olacağını savunanlar da temel olarak metastatik potansiyelleri düşük olmakla birlikte bazen metastaz gelişebildiğini, mpMRI/TRUS füzyon biyopsiye göre GG 1 olmakla birlikte bunlarda daha yüksek grade’li kanser odaklarının var olabileceğini, kanser denmez ise hastaların sahte bir iyimserlik hissine kapılabileceklerini, bir kısım hukuki sorunlar doğabileceğini” savunmaktadırlar.

-Radikal prostatektomi sonuçlarına göre prostat kanserleri hem intertümöral hem de intratümöral olarak multifokal ve heterojen özelliktedirler(1). Aynı tümör içinde Grade Gurup1 kanserlerde RP sonucunda daha yüksek grade’li kanser bulunabilmektedir. Biyopside Grade Gurup 1 bulunan kanserlerin RP’de %25 de GG 2 yada daha yüksek grade’li kanserlere rastlanmaktadır, bunun sebebi örnekleme hatası yada kanserin progresyonu olarak izah edilmektedir(2). GG 1 kanserler için başta aktif izlem (AS) olmak üzere RP, RT, fokal terapiler özel durumlarda hormon terapiler uygulanabilmektedir. Aktif izlem hastalarında beş, on ve onbeş  yılda grade değişikliği sırayla %20, %30, %40 olduğu görülmüştür. Bu grade değişikliklerinin büyük çoğunluğu ilk 2-2.5 yılda görülmektedir, bu sonuç da ilk biyopsideki örnekleme hatalarının bir göstergesi olarak kabul edilmektedir(3). Biyopside mpMRI’nın kullanıma girmesiyle  daha doğru evreleme yapılabilmesine rağmen ve GG 2 yada daha yüksek grade’li kanserlerin başlangıçta daha yüksek oranda tespit edilebilmesine rağmen negatif mpMRI sonucu olanlarda ilk teşhisten sonra 6 yıllık takiplerde ortalama %20 oranında GG 2 yada daha yüksek grade yükselme (upgrading) riski bulunmuştur(4). Shah RB “eğer bunlar (GG 1 ler) kanser olarak kabul edilmezlerse çok sayıda GG1 kanser sıkı takip edilmeyecekler ve kürativ tedavi şansını kaybedeceklerdir(incurable cancer)” görüşünü ileri sürmektedir(5). Genito-üriner patoloji gurubu toplantısının oylamasında katılımcıların %82 nin “mevcut biyopsi teknikleri ile yeterli örnekleme yapılamadığını ve yüksek grade’li kanserlerin kaçırılabildiğini, örneklenememiş yüksek grade’li kanserlerin teşhisi için güçlü biomarker’lara  ilginin %61 oranında arttığını” bildirilmiştir(6).

-Gleason grade’leme 5 yapısal özellik üzerinden yapılmaktadır, GG 1 en düşük grade olup göze çarpan mükemmel şekillenmiş infiltratif glandlardan oluşmuştur( composed of discrete well-formed infiltrative glands). Shah RB  en düşük grade’li prostat kanserinin daha kompleks morfolojili prostat kanserlerinden ayırımının teoride sübjektif olduğunu belirtmiş olup Gleason grade’lemede  patologlar arasında görüş farklılığı olduğunu belirtmektedir(5). Özellikle grade 3 vakaların grade 4 den ayırımında görüş farklılığının daha yüksek olduğu bildirilmektedir(7). Shah RB GG1 kanserler için kanser terimi kaldırılırsa, bunlara kanser denmez ise “GG1 ve GG 2 arasında sınırdaki durumlarda patoloğun potansiyel olarak csPca’ni kaçırmamak için GG 2 olarak rapor etmeyi tercih edeceğini” ileri sürmektedir(5). Genitoüriner patologların %74 nün mahkemeden (yasal davalardan) sakınmak için potansiyel olarak  GG1 kanserleri GG 2 olarak raporlama yapabileceği belirtilmektedir(6).

-Shah RB GG 1 kanserlere “kanser denmediği” zaman aynı spesmende var olan GG1 ve GG 2 kanserlerin nasıl raporlanması gerektiğinin karışıklık yaratacağını da belirtmektedir. Afrika kökenli Amerikalılardan (AA)  çok düşük yada düşük risk gurubunda olanlarda RP’de biyopsi bulgularından daha kötü sonuçlar görülebilmektedir. GG1 prostat kanserlilerden AA’lı olanlarda beyaz kökenli Amerikalılara (CA) göre Pca sebebiyle ölüm oranının daha yüksek olduğu bildirilmiştir(8). AA’lılarda CA’lılara göre genomik risk skorunun da anlamlı derecede daha yüksek olduğu bildirilmiştir(9). Bu sonuçlar GG1 kanserli olan  AA’larda tümör biyolojisinin farklı olduğunu göstermektedir. AA’lı olup GG1 kanserlilere “kanser değil” terimini kullanabilmek için farklı testlerin yapılması gerektiği belirtilmektedir(5).

-Hassan et al GG 1 kanserler masum (indolent) kanserler olmakla birlikte daha yüksek grade’li kanser olmasının  bazı morfolojik ve moleküler özelliklerinin  var olduğunu; GG 1 kanser invaziv bir kanser olduğunda infiltratif büyüme özelliği gösterdiğini, bazal hücrelerin kaybının  görüldüğünü, perinöral invazyonun var olduğunu, daha az sıklıkla ekstraprostatik yayılım (EPE) görüldüğünü, GG 1 kanserlerin “no cancer” olarak değerlendirilmesi uygun olmadığını belirmektedirler (10). GG1 prostat kanserleri  ve daha yüksek grade’li kanserler arasında ETS gen füzyonu, chromoplexy ve hipermetilasyon farklılığı olduğu belirtilmektedir(11).

-Shah RB diğer organ kanserlerinden “non-invasive grade1 papiller ürotelyal karsinoma”  için “düşük malign potansiyelli papiller ürotelyal neoplazm, PUNLMP” tabirinin kullanıldığını örnek vermektedir(5). Bir anlamda  mesane kanaserlerinde malign potansiyel düşük olsa bile kanser tabirinin kullanıldığını belirtmektedir. Kweldam et al ise GG 1 kanserlerde RP sonrası metastaz gelişmediğini  ve Pca sebebiyle ölüm olmadığını bildirmişlerdir(12). Ancak bunlar için kesin metastatik kabiliyetleri yoktur denemez, daha doğru tabir  olarak “metastatik potansiyelleri düşük” denebilir.

-Zhou M and Paner GP ortalama 10 yıl önce GG 1 prostat kanserleri için “non-cancer” tabirinin kullanılması önerisinin “overdiagnosis and overtreatment” risklerini azaltmak için yapıldığını belirtmektedirler(13). Zhou and Paner klinisyenlerin çoğunun GG 1 kanserler için isim değişikliğini savunduklarını (non-cancer tabirini kullanmanın doğru olduğunu),  2 major internasyonal ürolojik patoloji topluluğunun (14,15) ise GG1 kanserlerde “kanser teriminin çıkarılmasının uygun olmadığını”,  oylamalarda katılımcıların %81.7 ve %88.5 oranında bu öneriye karşı olduklarını yani “non-cancer” tabirinin kullanılmasını uygun bulmadıklarını ve çok azının (%13.8 ve %7) “non-cancer” tabirinin kullanılmasını desteklediğini belirtmişlerdir. GG 1 kanserlere “non-cancer” tabirinin kullanılmasını destekleyen (16) ve karşı olan görüşler ileri süren (17) başka araştırmacılar da vardır. WHO 2022 “Genitıurinary Pathology” editörleri de “mavi kitapta” GG1 leri  “kanser” olarak belirmektedirler(18). Eggener et al nın savunduğu gibi (16)  GG 1 kanserler için “no cancer” tabiri kullanılırsa overdiagnosis ve overtreatment dramatik olarak düşecektir, ancak GG 1 lerde  progresyon görülürse bunun mediko-legal izahı güçleşecektir.

-Gleason Grade Gurup 1 (GS 3+3)  kanserler Gleason grade 1-3 tümörlerden oluşur, bu sebeple heterojen bir guruptur, bunların içinde bir kısmı indolent bir kısmı agressiv olabilirler. Donin et al  RP’de GG 1 teşhis edilen ve tümü Gleason grade 3 den oluşan bir tümörün yüksek derecede “favorable” olduğunu ve bunlara “cancer” denmemesi gerektiğini belirtmektedirler (19). Halbuki biyopside GG 1 bulunan  bir kanserde örneklenmemiş (tespit edilmemiş) daha yüksek grade’li odaklar olabilmektedir ve bunlar zamanla GG 1 den daha yüksek grade’e progresyon gösterebilmektedirler yada takiplerde daha yüksek grade’li kanser gelişebilmektedir. Bu sebeple GG 1 kanserler için “non-cancer” tabiri kullanılırsa ve takiplerde progresyon gelişirse ortaya izah edilemeyecek bir durum çıkacaktır. Patologların immünhistokimyasal yada morfolojik olarak indolent versus  agresiv ayırımında tereddütlü olduklarında “prostate acinar neoplasms” tabirini kullanabilmektedirler(13).  Zhou and Paner de GG1 kanserlerde “kanser” tabirinin kaldırılmasını desteklediklerini, RP’de pür GG1 tümörlerin metastatik potansiyellerinin olmadığını bu sebeple  “non-cancer” ifadesinin uygun olduğunu belirmektedirler(13).

-Penson DF and Tosoian JJ “ABD’de 2018 de düşük risk gurubu Pca’lilerde AS oranının hala %60 olduğunu, bir diğer ifadeyle hastaların %40 nın “kanser korkusu” sebebiyle RP veya RT gibi tedavilere yöneldiklerini, bunlara overtreatment uygulandığını, bu durumun önemli bir halk sağlığı sorunu olduğunu, daha ötesi AS seçenlerden bir kısmının da kanser korkusuyla zamanla aktif tedaviye geçtiklerini, Johns Hopkins gurubunun 1800 hastayı kapsayan çalışmalarında (20) çok düşük-düşük risk gurubunda 15 yıllık prostat kanserine özgü mortalite oranının %0.1 olduğunu, Sunnybrook gurubundan Klotz et al nın çalışmalarında da AS’de olan  GG 2  993 hastadan  15 yılık takipte sadece 2 hastada metastaz geliştiği (21), GG 1 hastalara uygulanacak aktif tedavilerin önemli birçok fonksiyonel olumsuz sonuçlarının olabileceği,

-diğer yandan GG 1 hastalarda tespit edilememiş daha yüksek grade’li kanser de olabileceği yada bunlarda  patolojik olarak grade yükselmesinin gelişebileceği, PROMİS çalışması sonuçlarında (22) da bildirildiği gibi mpMRI ile biyopsiye rağmen yüksek grade’li bir kısım kanserlerin kaçırılmış olabileceği, bütün bu veriler sonucunda GG1 / GS 6 kanserlerin diğerlerinden farklı adlandırmak (renamed) gerektiğini belirtmişlerdir(23).

-Konuyla ilgili olarak  Kryvenko ON and Gonzalgo MLgörüşlerinde ; 1-Biyopside GG1/GS 3+3 kanserlere “kanser değil, no cancer” denirse hastaların takibi bırakabileceğini, 2-ilk biyopside GG1 bulananların ortalama %15 de tekrar biyopside (re-biyopside) daha yüksek grade’li kanser bulunduğunu, 3-eğer hastada daha yüksek grade’li kanser varsa kür şansını kaçırabileceklerini, 4-AS’deki GG 1 hastalarda bazı sebeplerle (pozitif core sayısı, klinik evrede değişim yada PSA seviyesinde yükselme gibi) daha yüksek grade’e progresyon olabileceğini, bunlara RP yapılırsa ve EPE yada daha yüksek grade’li kanser bulunursa “kanser değil” yargısının açıklanmasının güç olduğunu, 5-aynı hastada core’lardan birinde GS 3+4 bulunurken diğerinde GS 3+3 bulunursa bu durumda hangi tabirin kullanılmasının belirsizliğini,  6-mpMRI’da PI-RADS 4-5 olan lezyonda  GG 1 bulunursa bu duruma  “no cancer” denmesinin uygun olup olmadığını, 7-patolojik ve ürolojik olarak kanserin tespit edilemediği durumlar (underdiagnosed) olabileceğini ve bu sebeple tedavinin gecikebileceğini, GG1 durum kanser olarak sınıflanmaz ise bu durumda hasta için kötü sonuçlar doğabileceğini, sonuç olarak “GG 1 hastalık yeni isimlendirilirse (“no cancer” denirse) yarardan çok zarar görüleceğini”  belirtmişlerdir(24).

-Netto et al patologlar ve klinisyenler arasında “GG 1 kanserlere  overtreatment yapılmaması gerektiği ve bunlara AS ‘in uygun strateji olduğu” konusunda universal bir uyum olduğunu belirtmişlerdir(18). Netto et al biyopsiye göre GG 1 olan prostat kanserlerinin RP’de hastaların 1/3 den fazlasında GG 2 kansere upgrading gösterdiğini ve bunların da 1/5  nin organa sınırlı olmadığını (18,29) belirtmektedirler. Ayrıca yüksek volümlü merkezlerde mpMRI/TRUS füzyon biyopsiye rağmen bir kısım csPca’lerinin kaçırılabildiği belirtilmektedir(30,31).  GG 1 tümörler için “no cancer” tabirinin kullanılmasının uygun olamayacağı görüşünün en önemli dayanaklarından biri de “bunların çok nadiren metastaz yapabilmiş olmaları”dır.

–GG 1  prostat kanserleri için “no cancer” teriminin kullanılmasını savunanlardan Vickers and Eggener et al  “GG1 lere kanser değildir denemeyeceğini belirtenlere” karşı yakın zamanda  görüşlerini tekrar özetlemişlerdir(32). Bu raporlarında Netto et al nın  GG 1 lere “no cancer” denemeyeceği görüşlerinin güçlü (strong) rasyonelinin “pattern (grade) 3 kanserlerde  morfolojik  ve moleküler değişimlerin daha yüksek grade kanserlerle benzerlik (shares) gösterdiği” olduğunu belirtmektedirler(32). Vickers et al bu raporlarında GG 1 tümörlerdeki (normal hücreden farklı olan) moleküler değişimlerin klinik kansere dönüşüm gösterebileceği görüşünü (32,33)  kendilerinin de doğru bulduğunu ancak aynı değişimi yada dönüşümü histolojik olarak normal prostat dokusunun  da  gösterebileceğini (32,34) vurgulamaktadırlar. Görüşlerinin devamında GG 1 lerde kritik konunun “malignite ile ilgili, özellikle metastatik kapasiteleri ile ilgili  bazı moleküler işaretlerin (belirtilerin) eksik  olduğunu” belirtmişlerdir(32,35). Vickers et al tartışılması gereken kritik konunun kanseri “no cancer” den ayırdetmek için malignite ile ilgili moleküler belirteçlerin belirlenmesi olduğunu, özellikle de metastatik kapasite ile ilgili belirteçlerin belirlenmesi olduğunu bildirmektedirler. Vickers et alGG 1vakalar kanser olarak anılırlarsa muhtemel problemleri şu şekilde sıralamışlardır(32):

1-Kanser terimi son derece spesifik bir terimdir, bu terim kullanıldığında  yüksek derecede olumsuz  duygusal olayların ortaya  çıkması mümkündür. Birçok hasta kendine kanser teşhisi konduğu günü hayatının en kötü günü olarak hatırlar. Bu teşhisten sonra intihara kadar gidebilen durumlar olabilmektedir. Yani birçok  hasta bu teşhisi metanetle karşılayamamaktadır.

2-Düşük grade’li Pca’lerinde overtreatment riski oldukça yüksektir. Bunlara genel olarak AS önerilmesine rağmen ABD’de %40 dan fazlasına gereksiz olarak aktif tedaviler (RP, RT) uygulanmaktadır(36).

3-Bu gurup hastalar için tedavi kriterleri net değildir; genel olarak evre, PSA değerleri, pozitif core sayısı, pozitif core’larda tutulum oranı kriter alınmaktadır. Yakın zamanda bir kısım ürologlar düşük grade’li vakaların tedavi kararında   genomik risk faktörlerini kullanmaktadırlar.

4-Kanser teriminin kullanılmasının ilişkilerde, işte, sosyal güvencede kaçınılmaz sosyal sonuçları olacaktır.

5-Kanser teriminden sakınma (GG 1 leri  “no cancer” olarak kabul etmek) bunları tedavi ve takipten çıkarma anlamına gelmez. Diğer birçok hastalıkta (meme, overler ile ilgili) yüksek germline mutasyonlu premalign lezyonlara mastektomi, oferektomi  gibi radikal cerrahiler uygulanmaktadır. Keza kalın barsak poliplerinde polipler alındıktan sonra takipleri yapılmaktadır. Prostatın yüksek grade’li PIN’lerinde (HGPIN), ASAP’da negatif biyopsi sonucuna rağmen takip yapılmaktadır. GG 1 vakalarda kanser terimini kullanmamak bunların tamamen normal olduğu anlamına gelmez, bunların da AS protokolünde olduğu gibi takibi gerekir.

-Vickers  and  Eggener et al   “GG 1 vakaların   kanser  olarak anılmasını savunanların  argümanlarına da şu cevapları vermişlerdir(32):

1-“GG 1 vakalara kanser denmezse hastalar takibi bırakacaklardır” iddiasına karşın “doğrudan kanser olmadığı halde prekanseröz birçok nevüsün, kolon poliplerinin yıllarca takibi yapılmaktadır. Yüksek PSA, HGPIN, ASAP gibi sebeplerle de yakın takipler yapılmaktadır, kanser tabiri kullanılmayan GG 1 lezyonlarda da takipler için problem olmayacaktır” demişlerdir.

2-Pattern (grade) 3 vakalara “kanser değildir, no cancer” denmesi legal (hukuki) risk oluşturmaz, bu konuda güçlü delil yoktur.

3-GG 1 vakalara “no cancer” denirse overtreatment problemi kolaylıkla çözülmüş olacaktır.

4-GG 1 vakalar için no cancer denirse bu durumda undertreatment riski oluşabilir iddiasında bulunanlar   “iğne biyopsisinde genellikle grade düşük çıkmaktadır, yüksek volümlü merkezlerde yapılan hedeflenmiş biyopsilerde bile bir kısım csPca’leri kaçırılabilmektedir, örnekleme hatası yada eksik örnekleme olabilmektedir” tezini savunmaktadırlar. Vickers  et al  bu iddiaya “sextant biyopsi sonucu negatif olanlarda  bile Pca sebebiyle mortalite riskinin oldukça düşük olduğunu(37)” belirtmişlerdir.

5-“Pattern (grade) 3 lere  kanser denmezse takiplerde tekrar biyopsi gerekliliği kuralı boşa düşecektir” iddiası için de “ASAP tam olarak kanser olmadığı halde nasıl bunlara tekrar biyopsi yapılıyorsa  grade 3 lere de takiplerde biyopsi yapılabilir. Klinisyen biyopsi ile birlikte  görüntüleme, biomarker’lar ile de takiplerini yapabilir” denmektedir.

-Biyopsiye göre Grade Gurup 1/ Gleason skor 3+3  kanserlerde en önemli sorunlar bunların yeniden isimlendirilmesinden ziyade bunlarda takiplerde yada  radikal prostatektomide progresyon gösterebileceklerin  maksimal seviyede biyopsi ile tespit edilebilmesi, bunlarda uygulanması gereken stratejinin en başta aktif izlem (AS) olduğunun başta klinisyenlerce kabulüne yüksek oranda destek sağlanabilmesi, hastalara AS hakkında yeterli bilginin verilmesi ve bunlarda kanserinin progresyonu korkusunun önlenebilmesidir. Halen ISUP kararlarına göre  biyopside  GS 1+1, GS 1+2, GS 2+1, GS 2+2, GS 1+3, GS 2+3, GS 3+2, GS 3+3 bulunan tüm vakalar “GS 3+3=6, Gleason Grade Gurup 1” olarak  tek başlık altında kategorize edilmektedir. GS 3+3 / Gleason Grade Gurup 1 vakalar “primer ve sekonder  grade’leri  1,2,3 olanların değişik kombinasyonlarından” oluşmaktadır. GG1 kanserlerden oluşan gurup da kendi içinde “düşük risk gurubu ve çok düşük risk gurubu olarak” kategorize edilmektedirler. Son yıllarda çok düşük risk gurubu ayımının gereksiz olduğu olduğu, bunların düşük risk gurubu olarak ele alınması gerektiği belirtilmekle birlikte  çok düşük risk gurubundaki  GG 1 lerde progresyon riski ile düşük risk gurubundaki GG 1 lerin progresyon riski farklılık göstermektedir, tabi ki çok düşük risk gurubundakilerde progresyon riski düşük risk gurubundakilere göre oldukça daha düşük bulunmaktadır. Bu durum GG 1 /GS 3+3 Pca’lerinin guruplamasında bir problem olduğunu, böyle guruplamanın tüm gurubun özelliklerini yansıtmadığını, GG 1 gurubun homojen olmadığını  göstermektedir.   

-AS’deki  çok düşük ve düşük  risk gurubu vakaların bir kısmında uzun süreli, 15 yıl yada daha fazla  izlemlerinde  progresyon yada kötü patolojik gelişmelerin (upgrading, upstaging, EPE gibi) oldukça düşük olduğu görülmüştür. Uzun süreli takiplerde progresyon bulgusu olmayanlara “no cancer” denebilir mi sorusu ortaya atılmıştır. Önemli olan husus ilk teşhiste bu özellikte olanların doğru tespit edilebilmesidir. Bunlarda primer ve sekonder grade’lerin nasıl   olduğu uzun süreli AS sonuçları bildirilen çalışmalarda belirtilmemiştir. Uzun süreli takiplerde progresyon görülmeyen vakaların primer ve sekonder grade’leri sadece grade 1 ve grade 2 den mi oluşuyor yada bunlarda grade 3 komponent var mı soruları akla gelmektedir. Bu konunun tartışılması ve sonuçları patologların aydınlatması gereken bir durumdur.

-RP spesmenlerinin patolojik değerlendirilmesinde bazen biyopsiye göre downgrading olabilmektedir. Yakın zamanda yapılan araştırmalarda RP’de downgrading görülen vakaların %72 sinde  küçük miktarda Gleason grade 4 e rastlandığı ve biyopsi spesmeninde %5 den az rastlanan Gleason grade 4 ün sıklıkla düşük grade’lendiği bildirilmiştir(25,26). RP’de Gleason grade 4  tümörlerin downgrading olarak Gleason grade 3 olarak değerlendirilmesinin daha çok küçük volümlü prostatlarda olduğu belirtilmiştir(27).

2014 den önceki ISUP kriterlerine göre bir spesmenin % 95 den fazlası grade 3 ve %5 den azı  grade 4 ise bu durum GS 3+3 olarak değerlendirilirken 2014 ISUP kriterlerine göre GS 3+4 olarak değerlendirilmesi gerektiği bildirilmiştir(27,28). Bilindiği gibi GG2 tümörler GG1 lere göre daha invaziv özelliktedirler, bu veriler GG1 ve GG 2 tümörlerin değerlendirilmesinde karışıklıklar olabileceğini göstermektedir. Bu sebeple GG 1 (GS 3+3) tümörlere daha güvenilir olarak “no cancer” denebilmesi için GG 1 tümörlerdeki grade 3 lerin ayrı değerlendirilmesi gerekebilir.  Ya da moleküler belirteçler de kullanılarak  yeterli sayıda core alınması, PSAD <0.15 ng/ml/ml olması gibi kriterler de kullanılarak GG 1 / GS 3+3 kanserlerin kendi için yeniden guruplandırılması, subkategorizasyonu gerekebilir.