-Üroonkolojide son günlerin güncel tartışmalarından biri de “metastatik olmayan adeleye invaziv mesane kanserlilerde (nmMIBC) maksimal transuretral rezeksiyonun (TURBT) onkolojik sonuçlara olumlu etkisi olup olmadığı” üzerinedir. Metastatik olmayan MIBC’ler bilindiği gibi klinik olarak T2 evre yada daha yukarı evredeki kanserlerdir, bunlara  tüm guideline’larda da belirtildiği gibi standart tedavi  RC öncesi neoadjuvant kemoterapi (NAC) önerilmektedir(1-3). Randomize çalışmalarda ve meta analiz çalışmalarında  cerrahi yada RT’ye neoadjuvant cisplatin bazlı kemoterapi eklenmesinin survival’da iyileşme sağladığı belirtilmektedir(4-6). NAC’yi takiben radikal sistektomi (RC) ve birlikte pelvik lenf nodlarının diseksiyonu (PLND) yapılmaktadır. Bir kısım nmMIBC’li hastalara NAC uygulanmadan doğrudan RC yapılabilmektedir. RC’ye uygun olmayan, komorbiditesi yüksek hastalara yada RC’yi kabul etmeyenlere üçlü tedavi (trimodal terapi) olarak bilinen, maksimal TURBT den sonra kemoterapi + radyoterapiden oluşan alternatif sunulabilmektedir. Son birkaç yıldır metastatik olmayan MIBC’lilerde   RC öncesi maksimal TURBT yapılmasının onkolojik sonuçlara olumlu etkisi olduğunu bildiren yada bu girişimin olumlu etkisi olmadığını bildiren, olumlu etkisi olmamakla birlikte daha ötesi yüksek risklerinin olduğunu bildiren tartışmalar yapılmaktadır. Maksimal TURBT’den kasıt ilk transuretral tümör rezeksiyonu ile görünür tümör kalmadıktan bir süre sonra, ortalama 1 ay sonra, tümör bölgesinin tekrar transuretral rezeksiyon yapılarak yeniden temizlenmesi işlemidir. Adeleye invaziv olmayan mesane kanserlerinde (NMIBC) ilk TURBT’den ortalama 1 ay sonra tekrar TURBT yapılmasının (reTURBT) terapötik etkisi olduğu kabul edilmektedir. Genel uygulamada MIBC’lerde TURBT ile tanı konduktan sonra yani kanserin mesane adelesine invaze olduğu patolojik olarak kanıtlandıktan sonra mesanedeki görünür tümör kitlesinin temizlenmesi (yada rezeksiyonu) yapılmamaktadır. Tartışma konusu “görünür tümör kitlesinin komplet temizlenmesinin onkolojik sonuçlara olumlu etkisi olup olmadığı” üzerinedir.  Konu içinde geçen “reTURBT, maksimal TURBT, debulking surgery, komplet TURBT” terimleri eş anlamlıdır.

Adeleye invaziv mesane kanserlerinde radikal sistektomi öncesi tekrar transuretral rezeksiyonun (reTURBT, maksimal TURBT) prognostik ve terapötik sonuçları

-Yeni teşhis edilmiş mesane kanserlerinin ortalama %25 nin adeleye invaziv (MIBC) olduğu bilinmektedir(7). Metastatik olmayan MIBC’lilerde standart tedavi neoadjuvant cisplatin bazlı kemoterapi (NAC) ve bunu takiben pelvik lenf nodu diseksiyonu (PLND) ile birlikte radikal sistektomidir (RC)(8,9). Adeleye invaziv olmayan mesane kanserlerinde (NMIBC’lerde) “reTURBT”nin terapötik etkisi olduğu bilinmektedir(10,11), ancak RC öncesi MIBC’lerde “reTURBT”nin yani “debulking” cerrahinin sonuçlara etkisi bilinmemektedir. nmMIBC’lilerde transuretral rezeksiyon + radyoterapi + kemoterapiden oluşan mesane koruyucu üçlü tedavi uygulamalarında maksimal TURBT yapılması (debulking surgery)  temel kuraldır. Mesane koruyucu bu üçlü tedavide maksimal TURBT uygulamasının (bir anlamda ilk tümör rezeksiyonundan sonra ikinci rezeksiyon ile en azından görünür tümör dokusu bırakmamanın) klinik komplet cevapta %20 daha iyi sonuç verdiği bildirilmiştir(12).

-Çalışmalarda geçen komplet cevap tanımı “tekrar TURBT spesmeninde tümör dokusu görülmemesi, pT0” anlamında kullanılmaktadır. Bu komplet cevap RC sonrası spesmende tümör görülmemesinden farklı bir durumdur; tekrar TURBT’de pT0 bulunduğu halde bu hastalara RC yapıldığında bunların bir kısmında invaziv tümör (MIBC) görülebilmektedir.

-Pak et al nın MIBC’lilerde neoadjuvant kemoterapi öncesi  “komplet TURBT” nin onkolojik sonuçları ve tüm sağ kalımı (OS) iyileştirdiğini  bildirmelerine rağmen (13) Ghandour et al RC öncesi komplet TURBT’nin   neoadjuvant kemoterapiye (NAC) cevaba  etkisinin olmadığını (814),  Zamboni et al da komplet TURBT’nin survival sonuçlarına etkisinin olmadığını (15) bildirmişlerdir. Zamboni et al RC öncesi komplet TURBT yaptıkları 433 hastanın RC’de %53 de adeleye invazyon bulunduğunu, incomplet TURBT’nin pT3-T4 kanser için prediktör olduğunu, komplet TURBT’nin onkolojik sonuçları etkilemediğini belirtmişlerdir(15).

-Bu sonuçlardan sonra nmMIBC’lilerde RC öncesi komplet TURBT yapmanın onkolojik sonuçlara olumlu etkisi olup olmadığı tartışılmaya başlanmıştır. Bundan sonra yakın zamanda Bree et al “adeleye invaziv mesane kanserlerinde radikal sistektomi öncesi tekrar transuretral rezeksiyonun prognostik ve terapötik sonuçlarını” araştırmışlardır(16). 2005-2017 döneminde klinik evre cT2N0 MIBC’li ve RC yapılan 657 hastada ortalama takibin ilk teşhisten sonra 64.9 ay olduğu, bu hastaların %58 ne (379 hasta) RC öncesi reTURBT yapıldığı,

-takipten kaybolma yada ölüm gibi sebepler dışında kalan  reTURBT yapılan 274 hasta vs doğrudan RC yapılan 274 hastanın (toplam 548 hasta)  1:1 oranında karşılaştırıldığı, tüm gurup olarak hastaların %45 nin RC öncesi NAC aldığı, RC’de hastalardan  %55 de (360 hasta) adeleye invazyon tespit edildiği, 139 hastada (%21) LN tutulumu bulunduğu,  reTURBT’nin çoğunlukla NAC alan hastalara yapıldığı,

-reTURBT yapılanların %60 dan fazlasında pT0 bulunduğu (yani RC öncesi ikinci TURBT spesmenlerinde pT0 bulunduğu) fakat reTURBT’de pT0 bulunanların %18 de (17/94  hasta) RC’de rezüdüel kanser ve ekstravezikal kanser bulunduğu, 

-reTURBT yapılanlarda  vs doğrudan RC yapılanlarda tüm sağ kalımın (OS)  benzer olduğu (sırayla 82.9 ay vs 74.9 ay, ns),  nüskssüz survival oranlarının iki gurup arasında benzer olduğu,

-reTURBT yapılan ve reTURBT’nin patolojik sonucunda pT0 bulunanlarda  pT0 olmayanlara göre  RFS’ın ve OS’ın daha iyi olduğu, pT0 bulunanlarda 5 yıllık OS’ın %69 vs pT0 bulunmayanlarda %43 (s) olduğu, 5 yıllık RFS’ın da aynı sırayla %79 vs %53 (s) olduğu,

-total 198 hastaya NAC uygulanmaksızın reTURBT yapıldığı, bu gurupta rezüdüel kanser bulunmayanlarda rezüdüel kanser bulunanlara göre OS’ın ve RFS’ın anlamlı derecede (s) daha yüksek olduğu,

-reTURBT yapılan 274 hastadan 181 nin  NAC aldığı, bunlardan pT0 yada NMIBC bulunanlarda pT2 bulunanlara göre RFS’ın ve OS’ın daha iyi (s) olduğu,

-sonuç olarak reTURBT  sonucunda rezüdüel tümör olmamasının (pT0 bulunmasının) prognostik olduğu, survival sonuçlarını olumlu etkilediği, ancak reTURBT’de pT0 olan vakaların bir kısmında RC’de rezüel kansere rastlandığı bildirilmiştir (16). Bree et al nın bu çalışmasında reTURBT yapılan 379 hastanın sonuçlarına göre “reTURBT’nin patolojik sonuçlarının prognostik olarak önemli olduğu, NAC alıp almaması farketmeksizin reTURBT’de rezüdüel MIBC bulunanlarda rezüdüel MIBC  bulunmayanlara göre onkolojik sonuçların daha kötü olduğu”  belirtilmiştir(16).

–TURBT işleminde mesane perforasyonu riski olabilmektedir, böyle bir durumda mesane dışına tümör implantasyonu (seeding) riski oluşur. Bu risk maksimal TURBT işleminde (yada reTURBT’de) daha yüksektir. NMIBC’lerde maksimal TURBT yada reTURBT temel kuraldır(17,18). Mesane koruyucu üçlü tedavide maksimal TURBT uygulamasında onkolojik sonuçların daha iyi olduğu bildirilmiştir(19). Ploussard et al  1980-2013 döneminde invaziv mesane kanserlerinde trimodal tedavi(TMT) sonuçlarını bildirdikleri sistematik review çalışmalarında; TMT ile 5 yıllık kansere özgü survival’ın %50-82 olduğu, tüm sağ kalımın %36-74 arasında değiştiği, salvage sistektomi oranının %25-30 olduğu bildirmişlerdir(19). TMT ile mesanenin korunmasına en uygun hastaların düşük tümör volümlü klinik evre T2 olan ve hidronefroz olmayan, yaygın cis olmayan hastalar olduğu belirtilmiştir.

-Herr MIBC’lerde reTURBT sonrası cT0 bulunanlarda %22 oranında nüks geliştiğini(20), Kukreja et al da reTURBT sonrası cT0  olup RC yapılanların %24.8 de yüksek patolojik evre ( pT3)  yada LN(+) durum görüldüğünü, bunlarda daha kötü RFS ve OS olduğunu (21) bildirmişlerdir. The National Cancer Database verilerine göre RC yapılanlarda klinik ve patolojik evre uyumsuzluğunun %47.8 olduğu belirtilmiştir(22). Bu verilere göre reTURBT’den sonraki klinik evre rezüdüel tümör durumunu yani rezüdüel tümör var olup olmamasını tam olarak yansıtmamaktadır.  Bu sonuçlardan da görüldüğü gibi reTURBT sonucu klinik olarak cT0 (yada histopatolojiye göre pT0) olduğu halde RC sonucunda bunların bir kısmında nihai patolojinin pT0 olmadığı yani invaziv tümörün var olduğu görülmektedir. Bu sonuçlar mesane koruyucu tedavi uygulamalarında önemlidir, dikkate alınması önerilmektedir.

–Moschini et al nın “Bree et al nın çalışmasına editöre cevaplarında (to the Editor)” RC’ye aday MIBC’lilerde RC öncesi reTURBT önermediklerini, RC’den sonraki döneme ait uzun süreli sonuçlarının reTURBT yapılan ve yapılmayanlarda benzer olduğunu, MD Anderson’daki arkadaşlarının rutin olarak reTURBT uygulamalarına son verdiklerini belirtmişlerdir(23).

-Castaneda et al nın “Bree et al nın çalışmasına  editöre cevaplarında (to the Editor)”  (24) klinik evre T2 MIBC’lerde RC  öncesi  reTURBT’nin neoadjuvant kemoterapi almış yada almamış hastalarda survival açısından yarar sağlamadığının belirtildiğini, ancak reTURBT’nin neoadjuvant kemoterapiye cevabı olumlu etkileyeceğini ve bu sebeple survival’ı olumlu etkileyeceğini, yani NAC öncesi reTURBT yapılanlarda reTURBT yapılmayanlara göre daha yüksek oranda patolojik cevap alındığını (25) belirtmişlerdir.

-Bree KK and Navai N “to the editor” cevaplarında  MIBC’lilerde reTUR-BT nin klinik evre T2 hastalarda (cT2N0) teknik olarak mümkün olabileceğini, cT3-T4 hastalarda reTUR-BT nin oldukça güç olduğunu ve perforasyon riskinin oldukça yüksek olduğunu, reTUR-BT nin hastalarda semptomatik yarar sağlayabileceğini (örneğin hematürili hastalarda), radikal sistektomi planlanmış hastalarda agressiv reTUR-BT nin gereksiz olduğunu belirtmişlerdir(26).

-Graffeille et al konuyla ilgili çalışmalarında MIBC’lerde kanser tek odaklı (unifocal) ise reTUR-BT uygulanan hastalarda RC’de reTUR-BT’nin pT0 sonucun kesin prediktörü olduğunu (27), Ji et et al da kanser unifocal olan MIBC’lerde reTUR-BT’nin prognostik olduğunu fakat terapötik olmadığını, “complete” patolojik cevap terimi yerine “tumor free state” tabirini kullanmanın daha uygun olduğunu  belirtmişlerdir(28). Ji et al tümör kitlesinin reTURBT ile azaltılmasının antitümör cevabı iyileştirdiğini, küçülmüş tümör kitlesinin diğer kanserlerde de NAC’ye daha iyi cevap verdiğini  belirtmişlerdir(28,29).

-Kirk et al nın MIBC’li metastatik olmayan 785 hastada NAC öncesi maksimal TURBT’nin RC’de patolojik sonuçlara etkisini araştırdıkları çok merkezli retrospektif çalışmalarında; komplet  cevabın “ypT0N0 ve ypT0/TisN0” olarak tanımlandığı, evre küçülmesinin de (downstaging) “ypT1N0” olarak tanımlandığı,

-785 hastadan  579 hastaya (%74) maksimal TURBT yapıldığı, maksimal TURBT yapılanlarda ve yapılmayanlarda kemoterapi siklusunun benzer olduğu, maksimal TURBT yapılanlarda RC’de daha düşük (s) patolojik evreye ve daha düşük (s) pozitif cerrahi marjine (PSM)  rastlandığı, yine maksimal TURBT yapılanlarda evre küçülmesine (downstaging) daha yüksek oranda (s) rastlandığı, “ ypT0/TisN0” olarak tanımlanan komplet cevap oranına daha yüksek oranda (s) rastlandığı, RC sonucunda “ypT0N0” olarak tanımlanan komplet cevap oranına rastlanma olarak maksimal TURBT yapılanlar ve yapılmayanlar arasında anlamlı fark olmadığı (ns), ortalama tüm sağ kalımın (OS) 4.9 yıl olduğu, maksimal TURBT’nin OS ile anlamlı derecede ilişki göstermediği (ns), maksimal TURBT yapılanlar vs yapılmayanlarda kansere özgü sağ kalımın (CSS) benzer olduğu (ns) bildirilmiştir(30).

reTURBT (komplet TURBT) üzerine tartışmalar

-Mesane kanseri sebebiyle RC yapılan hastaların ortalama %50 nin 10 yıl içinde mesane kanserinden öleceği(31), pek çok çalışmada MIBC’lilere  RC öncesi uygun hastalara NAC yapılmasının doğrudan RC yapılmasına göre tüm sağ kalımı anlamlı derecede iyileştirdiği belirtilmiştir(4,8,32). NAC uygulanan “favorable” prognozlu hastaların çoğunda RC’de rezüdüel tümör bulunmadığı (ypT0N0) belirtilmiştir(33-37). NAC yapılmış olsun yada olmasın komplet TURBT  bazı hastalarda RC’de pT0 olabilmektedir(38). Bu sebeple komplet TURBT’nin RC yapılmayan mesane koruyucu “multimodal therapy” de önemli komponent olduğu belirtilmektedir(12,39). Bununla birlikte maksimal TURBT’nin   “debulking surgery” yoluyla occult mikrometastazları sistemik terapi gibi etkilemeyecektir, bu sebeple tüm sağ kalıma etkisi çok daha sınırlı olacaktır. Maksimal TURBT’nin mesane perforasyonu, kanama gibi riskleri de unutulmamalıdır. Bazı çalışmalarda maksimal TURBT sonucunda pT0 oranının arttığını, nüks riskinin azaldığını ve survival’ın daha iyi olduğunu belirtmişlerdir(25,27,40,41). Bazı çalışmalarda ise maksimal TURBT’nin onkolojik olumlu sonuçlar sağlamadığı belirtilmiştir(14,15).

Adeleye invaziv metastatik olmayan mesane kanserlilerde üçlü tedavi (reTURBT + kemoterapi + radyoterapi) ve sadece kemo-radyoterapi  sonuçları

-Yüksek risk gurubu adeleye invaziv, metastatik olmayan  mesane kanserlerinde (MIBC) radikal sistektomi (RC) “altın standart” olarak kabul edilmektedir. Toplum-bazlı çalışmalarda  bu tür kanserler için mesane koruyucu tedaviler ile RC sonuçlarının karşılaştırılmasında çelişkili sonuçlar bildirilmektedir(42,43). RC sonuçlarının en önemli prediktörünün patolojik evre olduğu belirtilmektedir(44-46).

-Mitra et al nın “the University of  Southern California” tecrübelerine  göre “ürotelyal kanser sebebiyle radikal sistektomide tedavi trend’leri ve sonuçları” ile ilgili çalışmalarında(47); üretelyal kanser sebebiyle 3347 hastaya RC yapıldığı ve %80.2 nin erkek cinsiyetli olduğu, erkek hastaların %43.4 ünde konkomitant olarak Pca tespit edildiği, hastaların 58 nin (%1.7) per-op öldüğü (post-op hastanede yada taburcu edildikten sonra 30 gün içinde),

-intravezikal terapi uygulamalarının  ve NAC’nin zamanla arttığı, özellikle son dekatta konkomitant adjuvan kemoterapi (AC) uygulamalarının  azaldığı, NAC ve AC uygulamalarının büyük çoğunluğunun cisplatin bazlı olduğu,

-NAC alan hastalarda teşhisten RC’ye kadar geçen ortalama sürenin 6.2 ay olduğu, doğrudan cerrahiye giden hastalarda bu sürenin ortalama 2.7 ay olduğu, NAC ile pozitif cerrahi marjin (PSM) arasında anlamlı ilişki bulunmadığı (ns), NAC alan hastaların %20.2 de tümörün evresinde küçülme (downstaging) görüldüğü ve komplet patolojik cevap (pT0N0M0) elde edildiği,

-ortalama takibin 10.1 yıl olduğu, 1038 hastada (%31) nüks geliştiği ve 1900 hastanın (%56.8) öldüğü, 5 yıllık ortalama nükssüz survival’ın (RFS) %65 ve ortalama tüm sağ kalımın (OS) da %55 olduğu,

–NAC uygulanmasının pT0N0M0 oranını arttırdığı, NAC almayanlarda ilerlemiş patolojik evre ile RFS ve OS’ın anlamlı derecede kötü olduğu, pT0N0M0 hastalar ile organa sınırlı hastalığı olanlar arasında RFS ve OS yönünden anlamlı derecede farklılık olmadığı (ns), mamafih klinik evre  cT2 olup NAC’den sonra evre küçülenlerde (downstaging) doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS’ın biraz daha kötü olduğu (ns) fakat OS yönünden fark olmadığı (ns) bildirilmiştir(47). Mitra et al organa sınırlı hastalığı olanlarda 5 yıllık RFS ve OS oranlarının sırayla %80 ve %71 olduğunu, nodal metastazı olanlarda ise bunların sırayla %30 ve %25 olduğunu belirtmişlerdir(47).

-Mitra et al nın çalışmasındaki  verilere  göre NAC’den sonra RC’de ekstravezikal/ekstranodal hastalığı olanlarda doğrudan RC’ye gidenlere göre RFS ve OS’ın daha kötü olduğu, bunun muhtemel sebebi o hastalarda  RC’nin gecikmesi olabilir. NAC’den sonra pT0N0M0 hastalar ile NAC almamış organa sınırlı hastalığı olanlar arasında RFS ve OS yönünden anlamlı fark olmaması da NAC’nin düşük evrelerde çok yararlı olmadığını düşündürmektedir. Diğer yandan NAC’nin optimal yararlı olacağı hasta gurubu belirsizliğini korumaktadır.

-Bir kısım MIBC’li hastalara üçlü tedavi (maksimal TURBT + kemoterapi + radyoterapi) yerine sadece kemoterapi yada sadece radyoterapi veya kemo-radyoterapi de uygulanabilmektedir, ancak bu uygulamalardan onkolojik açıdan alınan sonuçlar oldukça düşüktür. Mesane koruyucu üçlü tedavi uygulanacak hastalara önceden NAC gerekli görülmemektedir. RTOG89-03 çalışmasında cisplatin bazlı kemoradyaterapi öncesi 2 siklus CMV (cisplatin + methotrexate +vinblastine) uygulanmasının (yani neoadjuvant olarak CMV uygulanmasının) herhangi bir yararının görülmediği bildirilmiştir(48). Kanada çalışmasında ise kemoradyoterapi öncesi gemcitabine + cisplatin uygulamasının olumlu sonuçları bildirilmiştir(49). Hussain et al nın MIBC’lilerde kemoradyoterapi öncesi neoadjuvant kemoterapi uygulanan hastalarla ilgili sonuçları bildirdikleri araştırmalarında; 2001-2008 döneminde MIBC’li 117 hastanın cisplatin bazlı neoadjuvant kemoterapi aldıkları ve devamında hastaların ya doğrudan RT’ye yada kemoradyoterapiye (5-FU + mitomisin C) randomize edildikleri, ortalama takibin 110 ay olduğu, kemoradyoterapi alan gurupta hastalığın loco-regional kontrolünün daha iyi olduğu fakat farkın istatistiksel anlamlı derecede olmadığı bildirilmiştir(50).

-Adeleye invaziv mesane kanserlilerde mesane koruyucu yöntem olarak kemoradyoterapi uygulanmasıyla ilgili randomize kontrollü  faz 3 BC2001 çalışmasının 10 yıllık sonuçlarının bildirildiği araştırmada; T2-T4aN0M0 hastaların 1:1 oranında sadece standart RT’ye (sRT) versus RT + senkranöz 5FU/MMC’ye (cRT) randomize edildiği, standart radyoterapi gurubunun da tüm mesanenin radyoterapisi (whole-bladder sRT) vs azaltılmış yüksek doz-volüm RT’ye (reduced high dose-volume RT, RHDVTR) radndomize edildiği, RT gurubunda 178 hastanın vs cRT gurubunda da 182 hastanın var olduğu, ortalama takibin 9.9 yıl olduğu,

–loco-regional hastalık kontrolünün cRT gurubunda sadece RT gurubuna göre anlamlı derecede (s) daha iyi olduğu, 5 yıllık nükssüzlük oranının cRT vs sadece RT guruplarında sırayla %63 vs %49 (s) olduğu, kemoradyoterapinin hastalıksız sağ kalım (DFS) ve metastazsız sağ kalım (MFS) yönlerinden anlamlı derecede üstünlük göstermediği (ns), 5 yıllık tüm sağ kalımın (OS) cRT vs sadece RT guruplarında sırayla %49 vs %37  (ns) olduğu, 10 yıllık OS oranlarının da aynı sırayla %30 vs %26 (ns) olduğu bildirilmiştir(51).

-Trimodal terapide (TMT) maksimal TURBT’ den sonra radyoterapi ve kemoterapi uygulanır. Günümüzdeki serilerde komplet cevap oranının %88 olduğu ve 5 yıllık hastalığa spesifik cevap oranının %84 olduğu bildirilmiştir(52). TMT’ye inkomplet cevap durumunda salvage sistektomi  (SRC) gerekmektedir, TMT serilerinde salvage sistektomi oranının %11-%16 oranında olduğu belirtilmektedir(52,53). Retrospektif bir seride TMT sonrası SRC’lerde  90 günlük  komplikasyon oranının %69 olduğu ve %16 major komplikasyon olduğu bildirilmiştir(54). Bu sonuçlardan TMT sonrası SRC yapıldığında komplikasyon oranının yüksekliği dikkat çekmektedir.

-“Massachusetts General Hospital (MGH)” da 2003-2013 döneminde klinik evre cT1-cT4 olan ve RC yapılan 265 vakanın analizinde hastaların “TMT sonrası SRC yapılanlar (gurup 1) vs primer RC yapılanlar (gurup 2) yada daha önce abdominal-pelvik radyoterapi (RT) hikayesi olup TMT hikayesi olmayıp RC yapılanlar(gurup 3)” olarak guruplandırıldığı, sistektomi sonrası ortalama takibin 65.5 ay olduğu, SRC yapılan tüm hastaların pre-op MIBC oldukları, 5 yıllık hastalığa spesifik survival’ın (DSS) 3 gurupta benzer olduğu (sırayla %63, %63.8, %61.1, ns), 5 yıllık tüm sağ kalımın sırayla %47.8, %29, %45.5, ns) olduğu bildirilmiştir(54). TMT sonrası SRC seçilmiş bir hasta gurubuna yapılabilir, primer RC’ye göre beklenen komplikasyon oranı kemo-radyoterapinin yarattığı lokal etkiler sebebiyle genelde daha yüksektir, teknik zorluklar daha fazladır.

–Bu verilerden sonra nmMIBC’ler komplet TURBT ile tedavi edilebilir mi sorusu akla gelebilir. MIBC’lerin komplet TURBT ile tamamen temizlenebileceğini söyleyebilmek mümkün değildir. Adeleye invaziv mesane kanseri için tek başına TUR-tm ile bir yada birkaç senasta tüm tümörün temizlenebildiğini belirten  raporlar vardır.  Bu konuda Solsona et al 133 hastada 15 yıllık sonuçlarını bildirmiştir(55).  Tabi ki bu uygulamanın seçilmiş hastalarda yapıldığı belirtilmektedir. Bu çalışma sonuçlarına göre 5, 10 ve 15 yıllık kansere özgü sağ kalımın %81.9, %79.5 ve %76.7 olduğu, progresyonsuz mesane korunabilmesinin de  5, 10, 15 yılda %75.5, %64.9 ve %57.8 olduğu belirtilmiştir(55).

Adeleye invaziv mesane kanserlerinde üçlü tedavinin uzun süreli sonuçları

-Bugüne kadar MIBC’lerde üçlü tedavi (trimodal therapy, TMT) ile RC’nin randomize karşılaştırmalı çalışmaya rastlanmamıştır. Giacalone et al nın MIBC’lerde üçlü tedavinin uzun süreli sonuçlarını araştırdıkları retrospektiv çalışmalarında; evre T2-T4aN0M0 adeleye invaziv mesane kanserli(MIBC) 475 hastaya 1986-2013 döneminde  TMT uygulandığı, sonrasında sistoskopik kontroller ve rebiyopsi, sitolojik tetkik  yapıldığı, rezüdüel hastalık tespit edilenlerin RC’ye yönlendirildiği, komplet cevap(CR)  kriterinin sistoskopide görünür tümör olmaması ve rebiyopside tümöre rastlanmaması olarak kabul edildiği, tedavi bittikten sonra ilk yıl 3 ayda bir, 2. yıl 3-4 ayda bir, 3.-5. yılllarda 6 ayda bir, sonrasında yılda 1 sistoskopik takip yapıldığı, sistoskopide tümöre rastlanmayanlara 6 ayda bir rebiyopsi yapıldığı, ortalama yaşın 67.3 olduğu,

–ortalama takibin 4.5 yıl olduğu ve yaşayan hastalarda ortalama takibin 7.21 yıl olduğu, hastaların %75 inde komplet cevap(CR) alındığı, TURBT’ de görünür tümör olmayanlarda ve görünür tümöre rastlananlarda CR oranlarının %84 vs %58(p<0.001) olduğu, klinik evre cT2 olanlarda cT3-T4a olanlara göre CR oranının daha yüksek olduğu(%83 vs %63, p<0.001), 

-5 yıllık sürede  invaziv olmayan tümör(Ta, Tis, T1), adelye invaziv tümör, regional LN invazyonu ve uzak metastaz oranlarının sırayla %26, %16, %12 ve %32 olduğu, salvage sistektomi riskinin 5 ve 10 yılda %29 ve %31 olduğu, 65 hastaya tedaviden kısa bir süre sonra salvage RC ve 64 hastaya da intravezikal nüksden sonra salvage RC(toplam 129 hasta) gerektiği, salvage RC gerekenlerin çoğunun cT3-T4a hastalar ve inkomplet TUR-tm sonucu bulunan  hastalar olduğu, tüm hasta gurubu için tüm sağ kalımın 5, 10 ve 15 yılda  sırayla %57, %39 ve %25 olduğu, ilk yıllara göre son dönemlerde alınan CR oranlarının daha yüksek olduğu,

-çok değişkenli analizlerde tüm sağ kalım için prediktörlerin hastalığın teşhisindeki yaş, cT2 evre, kemo-radyoterapiye CR alınması, hidronefroz varlığı, tümörle birlikte cis varlığı olduğu, salvage RC ye hemen yada gecikmiş olarak ihtiyaç duyulmasının hastalığa özgü survival ve tüm sağ kalım için prediktör olmadığı bildirilmiştir(52).

-NCDB verilerine dayanarak TMT nin RC’ye karşılaştırmalı etkinliğini araştıran çalışmada ise; 2004-2011 döneminde klinik olarak lokalize, adeleye invaziv mesane kanserli(cT2-4N0M0) 11856 hastaya(%90.2) RC ve 1257 hastaya(%9.8) TMT uygulandığı, sağ olan hastalarda ortalama takibin 44 ay olduğu, çalışma peryodunda birçok sebepten 6627 hastanın öldüğü(%51.6), ortalama tüm sağ kalımın TMT gurubunda 40 ay vs RC gurubunda 43 ay(ns) olduğu, Kaplan-Meier analizinde “Inverse probability of treatment weighting(IPTW)” benzer olduğu, Cox regretion analizinde ise TMT nin tüm sağ kalımı anlamlı derecede kötü etkilediği(s), tüm sağ kalım üzerine bu kötü etkilenme yaşa bağlı olarak anlamlı derecede azalırken cinsiyet, hastalık evresi ve Charlsson CI ile etkileşim göstermediği, sonuç olarak TMT nin RC’ye göre tüm sağ kalımı kötü etkilediği, mamafih RC kararının özellikle yaşlı hastalarda iyi değerlendirilmesi gerektiği bildirilmiştir(56).

-Konuyla ilgili başka bazı veriler de şunlardır: RC’nin post-op 30 gün içinde belirgin(%31-51) morbiditesi olduğu(57), yaşlı hastalarda post-op 30 gün içinde mortalite oranının %7-18 arasında değiştiği(58,59), bu sebeplerle adeleye invaziv lokalize mesane kanserli olup yaşı 66 yada daha yukarı olan hastaların sadece %21 nin RC’ye gittiği(60) belirtilmiştir.

-Bir diğer çalışmada da TMT için ideal aday ”küçük, soliter adeleye invaziv tümörü olan, belirgin cis olmayan, hidronefrozu olmayan, komplet TUR-tm’den sonra görünür tümör kalmamış olan hastalar” olarak tanımlanmıştır(61).  

Adeleye invaziv mesane kanserlilerde tümörün transuretral rezeksiyonu sırasında kan dolaşımına geçiş riski

-Teorik olarak düşünüldüğünde bu riskin olmadığı yada sıfır olduğu söylenemez, uzun süren rezeksiyonlarda bu riskin daha yüksek olduğu düşünülebilir. Kan dolaşımında tümör hücresi olup olmadığı (circulating tumor cell, CTC) birçok kanser tipinde araştırılmıştır, ileri evre kanserlerde CTC oranı yüksek bulunmaktadır fakat düşük evreli kanserlerde CTC oranının önemi tartışmalıdır.

– Engilbertsson et al nın mesane tümörü için TURBT esnasında periferik dolaşıma tümör hücresi geçişi olup olmadığı  ve önemi hakkında yaptıkları araştırmada; invaziv görünümlü mesane kanserli 16 hastada yapılan araştırmada hastalara transuretral tümör rezeksiyonundan önce femoral ven yoluyla inferior vena kava’ya kateter yerleştirildiği, rezeksiyondan önce ve rezeksiyon esnasında bu kateterden kan örnekleri alınarak dolaşımdaki tümör hücre miktarının(CTC’nin) tayin edildiği, final histopatolojik analizde 16 hastadan alınan doku örneklerinde 10 hastada adeleye invaziv tümör ve 6 hastada invaziv olmayan tümör tespit edildiği ve tümünde tümör örneklerinde mesane adele hücrelerinin görüldüğü(bir anlamda yeterli derinlikte doku örneği alındığı),  intraoperativ vena cava’dan alınan kan örneklerinden 6 sında tümör hücresi tespit edildiği, pre-op kan örneklerinde ise 3 ünde tümör hücresi görüldüğü,  kan örneklerinde tümör hücresi tespit edilen 7 vakadan 6 sında operasyon esnasında alınan kan örneklerinde CTC’ nin daha yüksek olduğu(bir anlamda operasyon esnasında daha fazla sayıda tümör hücresinin dolaşıma geçtiği), 1 yada daha fazla tümör hücresi tespit edilen 9 hastadan 8 inin adeleye invaziv tümörlü ve 1 inin de adeleye invaziv olmayan tümörlü olduğu, 7 hastada ise hiçbir kan örneğinde CTC  tespit edilemediği, ortalama takibin 11 ay olduğu, CTC tespit edilen 9 hastaya sonradan RC yapıldığı (4 üne neoadjuvan kemoterapi sonrasında), 7 hastada RC’de lenf nodunun pozitif bulunduğu, 1 hastanın  da  metastatik bulunduğu ve 3 ay sonra öldüğü, diğerlerinin halen sağ ve progresyonsuz olduğu, sonuçta TURBT  esnasında sirkülasyona tümör hücrelerinin geçtiği ama bunun metastaz riskini arttırıp arttırmadığı hakkında yorum yapılamadığı bildirilmiştir(62).

-Literatürde de periferik dolaşımda CTC tespitinin metastaza yol açıp açmadığı ile ilgili çelişkili sonuçlar bulunmasına rağmen dolaşımda CTC  tespitinin genelde metastazı etkilemediği görüşü yaygındır.

Adeleye invaziv mesane kanserleri için EAU guideline’dan özetler (63)

-Adeleye invaziv mesane kanserlerinde(MIBC) optimal tedaviye rağmen mortalite oranı yüksektir.

-Neoadjuvan kemoterapi(NAC): NAC cerrahiyi geciktirmesine rağmen survival üzerine negatif etkisi görülmemektedir. Randomize faz III birkaç çalışmada çelişkili sonuçlar görülmektedir, buna rağmen NAC’nin survival üzerine mutlak %5 olumlu etkisi vardır.

-Pre-op radyoterapi  evreyi küçültmektedir, daha uzun nükssüz survival sağlayıp sağlamadığı çelişkilidir.

-Radikal sistektomi(RC): Uygun hastalarda  standart tedavidir. RC 3 aydan fazla olmayan sürede yapılmalıdır. Extended LND önerilmektedir. Extended ve superextended LND arasında  yarar açısından fark bulunmamıştır.

-Organ Koruyucu Yaklaşımlar: Seksüel ve üriner fonksiyonları koruyucu “prostate sparing, prostate capsule-sparing, seminal vesicula sparing, nerve sparing” teknikleri uygulanabilmektedir, prostat yada kapsülünü koruyucu tekniklerde %0-15 insidental prostat kanseri gelişme riski vardır. Bu tekniklerin  uygulandığı hastalarda uygulanmayanlara göre daha iyi üriner ve seksüel fonksiyon görülmekle birlikte onkolojik sonuçlar benzer görünmektedir. Kadınlarda NVB  ve  vagina, vulva, uterus korunması durumunda lokal ve sistemik metastaz riski olabileceği belirtilmektedir.

-Lokalize mesane kanserlerinde mesane koruyucu yaklaşımlar:

–Adeleye invaziv mesane kanseri için tek başına TUR-tm ile bir yada birkaç senasta tüm tümörün temizlenebildiğini belirten  raporlar vardır. 

-İnvaziv mesane kanserli 340 hastada  EBRT uygulama sonuçları: Tek başına EBRT ile komplet cevap oranı %64, 10 yıllık kansere özgü sağ kalımın ve tüm sağ kalımın %35 ve %19 olduğu bildirilmiştir(64).

-Multimodal tedavi(TUR-tm + RT + kemoterapi): Bu tür bir tedavi ile mesanenin korunabilmesi için uygun hasta gurubunun “T2 evre ve cis olmayan hastalar” olduğu belirtilmektedir. Multimodal tedavide 5 yıllık kansere özgü sağ kalımın %50-82, tüm sağ kalımın da %36-74, salvage sistektomi oranının %25-30 olduğu, neoadjuvan kemoterapinin sonuçlara etkili olmadığı belirtilmektedir.

-Adjuvan kemoterapi(AC): Yüksek risk M0(pT3/T4 ve/veya pozitif LN olan) hastalara RC den sonra uygulanır. 945 hastayı kapsayan bir meta-analizde AC’nin tüm sağ kalıma belirgin yararının gözlenmediği ancak kısmi yararının görülebildiği belirtilmiştir. 3974 hastayı kapsayan bir başka retrospektif çalışmada ise AC ile progresyonsuz survival’da belirgin iyileşme olduğu belirtilmiştir(63).

Adeleye invaziv metastatik olmayan, kürativ tedavi almayan  mesane kanserlilerde tabii seyir

-İsveç kanser kayıt sistemine göre mesane kanserleri 7. en sık rastlanan kanser olup kanserden ölümlerde de 8. sıradadır(65). Adeleye invaziv mesane kanserli(MIBC) seçilmiş vakalarda standart tedavi radikal sistektomi(RC) ± neoadjuvan kemoterapidir. MIBC’lerde RC standart tedavi olmakla birlikte morbidite ve mortalitesi nispeten yüksek bir prosedürdür, özellikle yaşlı ve komorbiditesi olanlarda.

-Organa sınırlı MIBC’li, RC gereken ancak komorbidite var olması yada hastanın kabul etmemesi sebebiyle RC uygulanamayan hastaların tabii seyrini araştıran İsveç çalışmasında; 1997-2014 döneminde küratif tedavi almamış T2-T4 evresinde 5592 hastanın değerlendirildiği, %68 nin erkek %32 sinin de kadın olduğu, ortalama yaşın 80 olduğu, kadınların erkeklere göre daha yüksek T evresinde  ve daha düşük komorbiditeli (CCI’li) oldukları, tümörlerin büyük çoğunlukla ürotelyal olduğu ve %7 nin skuamöz hücreli kanser olduğu,

-hasta başına hospitalizasyon gerekliliğinin yılda 2.1 olduğu ve ortalama 18.8 gün yattıkları, hospitalizasyonda primer problemin mesane kanseriyle ilgili sorunlar olduğu, hastaneye yatışta en sık uygulanan prosedürün sırayla TUR-tm, kan transfüzyonu, nefrostomi, %6 sında palyatif sistektomi ve %7 sinde de üriner diversiyon olduğu,

-tüm popülasyonda ölüm sebebinin %63 vakada mesane kanseri olduğu, ortalama tüm sağ kalımın erkeklerde 12 ay vs kadınlarda 9 ay olduğu, ortalama tüm sağ kalımın T2 hastalarda T3 lere göre daha uzun olduğu(15 ay vs 9 ay), 1997-2002 döneminde bu hasta gurubunda mesane kanseri sebebiyle ölüm oranının  %68 olup 2009-2014 döneminde %75 olduğu bildirilmiştir(65).

-Semptomatik MIBC’li olup palyatif RT alan ve almayan hastalarda yapılan başka bir araştırmada da ortalama tüm sağ kalımın 7.5 ay olduğu belirtilmektedir(66). Bu her iki çalışmanın sonuçları yüksek komorbiditesi olmayan adeleye invaziv mesane kanserlilerde küratif tedavinin gecikmeksizin uygulanmasının önemini açıkça göstermektedir. RC önerisini kabul etmeyen hastalarla ilgili önemli sorunun hastaların tedaviyi kabul etmemesi yanında klinisyenin konunun ciddiyetini yeterince anlatamaması da bir sebep olabilir.

                                                                       Prof.Dr. Mesut Çetinkaya

                                                            Mart 2024-ANKARA