Yüksek riskli RCC’lerde lokal tedaviden sonra adjuvant tedavinin  amacı

–Birçok kanserde primer tedavilerden sonra nüks riski yüksek  hastalara adjuvant tedavi uygulanmasının survival’a olumlu katkısı görülmüştür,  yüksek risk gurubu prostat kanserlerinde olduğu gibi. RCC’lerde adjuvant tedavi uygulamaları prostat kanserinde adjuvant tedavi uygulamalarına göre oldukça yeni sayılabilir, henüz netleşmiş adjuvant tedavi protokolleri oluşmamıştır ve adjuvant tedaviden optimal yarar henüz görülmemiştir.  Prostat kanserinde radikal prostatektomi sonucuna göre kötü patolojik göstergeleri var olan hastalarda (ekstraprostatik yayılım, seminal vezikül invazyonu, bölgesel lenf nodu invazyonu gibi) adjuvant olarak radyoterapi ve/veya androjen deprivasyon tedavisi  androjen reseptör inhibitörleri uygulanmasının sadece izleme göre survival’a anlamlı derecede katkı sağladığı, nüks riskini azalttığı bilinmektedir. Belirtilen özellikteki prostat kanserlilere bu adjuvant tedavilerin uygulanmaması durumunda başta biyokimyasal nüks riski olmak üzere klinik nüks, metastaz riskleri artmaktadır. Radikal nefrektomi sonucu yüksek risk özelliği gösteren RCC’lerde adjuvant tedavi uygulaması ile lokal nüks ve/veya uzak metastaz gelişmesi riskleri azaltılabilir mi yada önlenebilir mi soruları akla gelmektedir. Zira yüksek risk özelliği gösteren RCC’lerde lokal nüks yada uzak metastaz gelişmesi riskleri yüksektir.

-Gerek metastatik RCC’lerde gerekse gerekse metastatik olmayan fakat yüksek risk gurubu RCC’lerde  yakın zamana kadar  uygulanan radyoterapi, sistemik kemoterapi yada IL-2 ve IFN-α ile yapılan tedavilerin  nükssüz survival’a ve tüm sağ kalıma katkısı tatmin edici seviyede olmamıştır, umulan yarar görülememiştir.  Son dekadlarda metastatik böbrek kanserleri için uygulanan “hedefe yönelik” tedavilerde sınırlı  da olsa yarar görülmesi üzerine yüksek risk özelliği taşıyan lokalize-lokal ileri RCC’lerde bu yeni tür ajanların adjuvant uygulanmasıyla yarar sağlanabilir mi düşüncesinden hareketle  adjuvant tedavi çalışmaları yapılmıştır, bu arayışlar halen de devam etmektedir. 

-Lokalize yüksek risk gurubu yada lokal ileri RCC’lerde standart tedavi radikal nefrektomi (RN) yada uygun vakalarda parsiyel nefrektomi (PN) dir.  İlk teşhis edildiğinde RCC’lerin ortalama %20 si lokal-ileri evrededir(1), RN’ye rağmen yüksek risk gurubu yada lokal ileri RCC’lerin ortalama %40 da takiplerde nüks gelişmektedir(2-5). Bu sonuçlar  yüksek risk gurubu RCC’lilere adjuvant tedavi gerekliliğinin rasyonelini oluşturmaktadır. Klinik ve moleküler parametrelerle yüksek risk gurubu olduğu kabul edilen vakalarda RN’ye ilave olarak adjuvan tedavilerin yararlı olup olamayacağı henüz tam olarak bilinmemektedir.

-Metastatik RCC’lerde hedefe yönelik tedavi amacıyla uygulanan ilaçların bazıları “angiogenezis’i” inhibe edici özelliktedirler. Bilindiği gibi tümör biyolojisinde angiogenezis’in yüksek olması  temel bir özelliktir. Anti-angiogenic ajanlar angiogenezis’in önlenmesi yada inhibisyonu tümörde gerileme (küçülme) sağlaması  yada ilerlemenin durdurulması amacıyla  uygulanmaktadır, ancak hedefe yönelik tedavilerde bu gurup ilaçlarla umulan yarar yüksek seviyede sağlanamamıştır. Hedefe yönelik tedavilerde uygulanan diğer gurup ilaçlar da tümör hücrelerinin  çoğalma siklusunu durdurmak, yavaşlatmak özelliğindedirler.

-Gerek yüksek risk gurubu lokalize-lokal ileri vakalarda adjuvant olarak kullanılan ajanlar gerekse metastatik RCC’lerde hedefe yönelik tedavilerde kullanılan ajanlar  etki mekanizmaları yönünden guruplandırılır ise : 

1-Angiogenezisi inhibe edici özellikte olanlar:Vascular endothelial growth factor inhibitörleri (VEGF) ki bunlar “tyrosine kinase inhibitors (TKI) olarak da bilinirler. Bunlar doğrudan angionezisi inhibe edici yada damar endoteli oluşumunu önleyerek angiogenezisi inhibe edici özelliktedirler.

2-mTOR inhibitörleri: Tümör büyümesini, proliferasyonunu regüle eden mTOR yolağını inhibe edici özelliktedirler.

3-“Immune checkpoint inhibitors (ICIs)”: Programlı hücre ölümü inhibitörleridirler, proglamlı hücre ölüm ligandlarını (PD-L1) inhibe ederek tümör hücrelerinin çoğlmasını önlerler.

4-Cytokin’ler: Interleukin-2 (IL-2), IFN-alfa, CTLA-4  sitotoksik T lenfositleri ile ilgili inhibitör özellikteki ajanlar.

Yukarda etki mekanizmaları belirtilen ajanlara örnek vermek gerekirse;

-VEGF inhibörleri yada TKI inhibitörleri: Sunitinib, axitinib, pazopanib, sorafenib, lenvatinib, cabozantinib gibi.

-mTOR inhibitörleri: Temsirolimus, everolimus, rapamycin gibi.

-ICIs inhibitörleri: Pembrolizumab, avelumab, nivolumab, ipilimumab, atezolizumab, bevazizumab gibi.

-Metastatik  RCC’ler için uygulanan hedefe yönelik tedaviler üriner sistemin diğer metastatik kanserlerinde de denenmektedirler.  Metastatik ürolojik kanserlerde(ürotelyal kanserlerde, RCC’de, prostat kanserinde) pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab ajanlarıyla “immune checkpoint inhibition”un sonuçlarını değerlendiren sistematik review çalışmada  “metastatik ürotelyal kanserlerde ve metastatik RCC’lerde pembrolizumab ve  nivolumab’ın etkinlik ve emniyet yönünden secon-line kemoterapiye ve everolimus’a üstün olduğu, prostat kanserlerinde ipilimumab’ın etkinliğinin olmadığı”  bildirilmiştir(6).

RCC’lerde orta-yüksek risk kriterleri

– EAU 2022 guideline’da yüksek risk özellikleri olarak  yüksek tümör evresi, yüksek grade, histolojik subtip, sarkomatoid yapı, vasküler invazyon, nekroz, toplayıcı sisteme invazyon ve perirenal yağ dokusuna invazyon olması” belirtilmektedir(7). Histolojik sub tip olarak papiller tip I RCC’lerin en düşük riskte olduğu, ccRCC’lerin ve papiller tip II RCC’lerin bu açıdan daha yüksek riskli olduğu belirtilmiştir. RCC’nin  evrelenmesinde TNM sistemi kullanılmaktadır.

-KEYNOTE-564 çalışmasında orta  risk kriterleri “pT2  grade 4 veya  sarkomatoid diferansiasyon N0 M0, yada pT3 herhangi bir grade’li N0 M0”  olarak , yüksek risk kriterleri de  “pT4 herhangi bir grade’de  N0 M0  yada herhangi bir pT evresi ve grade’i  N+ M0  yada M1(nefrektomiden sonra 1 yıl içinde yumuşak doku metastazı olmayanlar)” olarak belirtilmiştir(8).

-RN  öncesi değerlendirmelerde kompleksitesi yüksek tümörlerde RN sonrası yüksek risk özelliği daha çok görülmekte ve kompleksitesi yüksek  tümörlerde prognozun daha kötü olduğu bilinmektedir. Tümör kompleksitesini belirlemede kullanılan önemli kriterlerden  biri R.E.N.A.L. nefrometri skorlamasıdır;  R(radius, maksimum tümör çapı), E(egzofitik/endofitik olma durumu), N(near, toplayıcı sisteme, renal sinus’a yakınlık), A(Anterior/posterior olma durumu), L(location, hiler, polar yerleşim) anlamına gelmektedir(9). Bu skorlamada  4-6 düşük skoru(düşük kompleksiteyi), 7-10 orta skoru ve 10 dan yukarısı yüksek skoru ifade etmektedir. Robot yardımıyla yapılan 886 küçük renal kitlenin PN sonuçlarının analizinde malign tümörlü hastaların ve clear cell histolojililerin diğerlerine göre daha çok orta ve yüksek kompleksitede oldukları, çok yönlü analizlerde kompleksite yüksekliğinin malignitenin, yüksek grade’in ve clear cell histolojinin prediktörü olduğu(her biri için p<0.05) bildirilmiştir(10).

-Metastatik RCC’lerde (mRCC) de  “the International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)” tarafından risk guruplaması yapılmaktadır(11,12). Bu risk guruplamasında guruplar “favorable, intermediate and poor risk” gurubu olarak sınıflanmaktadır.

Guideline’larda prognostik faktörler

-Önemli prognostik faktörlerden biri histolojik subtipdir. Histolojik analizde hem subtip hem de diğer önemli prognostik faktörler  olan tümör grade’i, sarkomatoid diferansiasyon, nekroz durumu belirlenir. Sarkomatoid diferansiasyon tüm RCC subtiplerinde olabilir.

Diğer bir prognostik faktör olan tümör evresidir (toplayıcı sisteme ve periferik yağ dokusuna invazyon, LN durumu), histoljik değerlendirmede belirlenir. EAU’nun RCC ile ilgili  2019 guideline’da “RCC’lerin %80-90 nın clear cell RCC(ccRCC), %10-15 nin papiller tip RCC(bunların da %60-70 tip I dir), %4-5 i de kromofob tip RC olduğu bildirilmiştir(13). Prognoz açısından en kötü sub tip ccRCC’dir.  Metastatik olmayan RCC’lerden papiller tip I RCC’lerde  ccRCC’lere ve papiller tip II RCC’lere göre ölüm riski anlamlı derecede daha düşüktür.

-Prognognozu etkileyen önemli bir faktör  de  anatomik faktördür  yani tümörün evresi dir. Anatomik faktörler TNM sınıflaması ve RENAL nefrometri skorlaması ile belirlenir.  1998-2003 arasında teşhis edilmiş 24253 RCC’nin analizinde  teşhiste metastaz prevalansı ile tümör çapı arasında anlamlı ilişki olduğu, tedavi edilmiş hastalarda 5 yıllık kansere özgü mortalitenin de tümör çapıyla anlamlı ilişki gösterdiği, kansere özgü mortalitenin  çapı ≤1cm olanlarda %3.5, çapı≥15 cm olanlarda %50.9 olduğu bildirilmiştir(14). Bu çalışmada vasküler ve lenfatik kanallara metastaz için kritik tümör çapının 4 cm olduğu, çapı ≤4cm olan tümörlerde metastaz oranının %5.2 olduğu belirtilmektedir.

-Prognozu etkileyen en önemli parametrelerden biri de tümörün grade’dir, grade bağımsız bir prognostik faktördür. Tümör grade’i ile tümör çapının, lokal-ileri hastalık evresinin, lenf nodu metastazının  yada uzak metastazın   korele olduğu bulunmuştur, Fuhrman grade 3 yada 4 olan hastaların metastaz riskinin  grade 1 yada 2 olanlara göre 4 kat yüksek olduğu belirtilmiştir.RCC lerde tümör çapı küçük olsa bile metastatik potansiyel vardır(5,15). Prognoza  moleküler faktörlerin de önemli etkisi olduğu iddia edilse de  prognoz açısından sayısız moleküler marker araştırmaları yapılmış olup bunlardan prognoz için önemli bir bulgu tespit edilememiştir. ccRCC’lerin %90 dan fazlasında BAP1 ve PBRM1 delesyonu tespit edilmiş olup tümör nüksü için bağımsız prediktif faktör olduğu belirtilmiştir.

-Pozitif cerrahi marjin (PSM) var olanlarda  negatif cerrahi marjin (NSM) var olanlara  göre nüks riski daha yüksektir, PSM prognoz açısından kötü bir bulgudur.   Ancak PSM var olması her zaman nüksle sonuçlanmamaktadır. Bu sebeple PSM’in nüks için risk faktörü olup olmadığı tartışmalıdır. Diğer bir risk faktörü olarak nötrofil/lenfosit oranının düşük olması ileri sürülmektedir.

-RCC’lerde nükslerin çoğunluğu ilk 3-5 yıl içinde olmaktadır, 5 yıldan sonra nüks gelişme riskinin %10 olduğu belirtilmektedir(16,17). Hastalar hayat boyunca nüks riskindedirler, literatürde nefrektomiden 45 yıl sonra dahi  nüks geliştiği bildirilmiştir(18,19).

-Metastatik RCC’ler için de prognostik faktörler belirlenmiştir. Takemura et al nın metastatik RCC’li hastalarda  “first-line” tedaviden komplet cevap (CR)  alınanların özelliklerini araştırdıkları çalışmalarında; Immune oncologic (IO)  bazlı tedavi alanlarda TKI monoterapisi alanlara göre CR oranının daha yüksek olduğu (s), IO bazlı tedaviden CR alınanların TKI tedavisinden CR alınanlara göre “daha yüksek oranda non-clear cell histolojili oldukları, daha yüksek oranda sarkomatoid diferansiasyonlu oldukları, daha çok multipl metastazlı” oldukları, komplet cevabın tüm sağ kalım ile  bağımsız derecede ilişki gösterdiği, sonuç olarak mRCC’lerde komplet cevap oranının  çok yüksek olmadığı, komplet cevap alınmasının tüm sağ kalım için olumlu (favorable) bir gösterge olduğu bildirilmiştir(20).  

RCC’lerde lokal tedaviden sonra adjuvant tedavinin sonuçları

-İlk defa Haas et al yüksek risk gurubu(lokal-ileri) RCC’lerde RN den sonra adjuvan olarak TKI’lerinin yararlı olup olamayacağını sunitinib, sorafenib  versus plasebo karşılaştırmalı olarak araştırmışlardır; ortalama hastalıksız survival’ın sunitinib gurubunda  5.8 yıl vs  sorafenib gurubunda 6.1 yıl olduğunu, plasebo gurubunda da 6.6 yıl olduğunu(ns),  bu özellikteki hastalarda RN’den sonra adjuvan TKI’lerinin survival’a katkı sağlamadığını, hastalığın  nüksünün anjiogenezden farklı bir biyolojik olay olduğunu bildirmişlerdir(21,22). Benzer bir araştırma da Ravaud et al tarafından loko-rejyonal, yüksek risk gurubu(evre ≥ T3 ve/veya N1-2) hastalarda RN’den sonra sunitinib uygulanarak gerçekleştirilmiştir; 5 yılda hastalıksız survivalın sunitinib gurubunda %59.3 vs plasebo gurubunda %51.3 olduğu, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı olmakla birlikte oldukça düşük olduğu, sunitib kullananlarda nüks ihtimalinin %24 daha az olduğu bildirilmiştir(23).

-Yeni teşhis edilmiş yada nüks gelişmiş evre IV ccRCC’li ve daha önce sistemik tedavi görmemiş 861 hastada gerçekleştirilen prospektif, randomize kontrollü KEYNOTE-426 çalışmasında “pembrolizumab +axitinib versus sunitinib monoterapi” karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada  pembrolizumab +axitinib gurubunda monoterapi olarak sunitinib gurubuna göre tüm sağ kalım (OS), progresyonsuz sağ kalım (PFS) ve objektif cevap oranı (objektif cevap oranları sırayla %60 vs %40) yönlerinden daha üstün sonuçlar görüldüğü, objektif cevabın devam süresinin sırayla 24 ay vs 15 ay olduğu, hayat kalitesi skorları yönünden iki gurubun benzer olduğu bildirilmiştir(24).  Bu çalışma sonuçlarına dayanarak FDA ve European Medicines Agency (EMA)  ileri evre RCC’lerde “pembrolizumab + axitinib” tedavisini “first-line” tedavi olarak kabul etmişlerdir (25-27).

-Yüksek riskli yada lokal-ileri evreli RCC’li hastalarda adjuvant olarak kullanılan ilk ajanlardan VEGF (vascular endotelyal growth factor) inhibitörü, antiangiogenic ajanlar (TKI inhibitörü, tyrosine kinase inhibitor) kitleyi küçültmek ve  kitle küçüldükten sonra PN yada RN yapmak amacıyla da kullanılmışlardır. Bu tür uygulamalarda bazı vakalarda parsiyel cevap alınabildiği  belirtilmiştir(28,29). Leiter A and Galsky MD  RCC’de VEGF reseptör antagonisti tedavinin pre-op uygulanmasının post-op uygulamaya göre birçok avantajı olduğunu, esas amacın kitlenin küçültülmesi yoluyla rezektabl hale gelmesi olduğunu, mikrometastazlar varsa bu gurup ilaçların kesilmesinden sonra “compensatory angiogenic mekanizma” ile mikrometastazların büyüyebileceğini belirtmişlerdir(30). Ancak  bu gurup ajanların neoadjuvant olarak kullanılmasını önermemektedirler.

-“Immune checkpoint inhibitör”lerinin  (ICIs) kanser hücrelerine karşı immün aktiviteyi restore edici ve güçlendirici etkileri olduğu ileri evre RCC’lerde kanıtlanmıştır(25,31-34). Adjuvant ICIs kullanımı ile ilgili randomize çalışmalar ve Keynote-564 çalışması öncü çalışmalardır. KEYNOTE-564 çalışmasında yüksek risk gurubu clear cell RCC’lilerde nefrektomiden sonra adjuvant pembrolizumab uygulanmasında 2 yıllık takiplerde nüks riskinin ve tüm sebeplerden mortalite riskinin anlamlı  derecede (s) azaldığı, fakat grade 3 yada daha yüksek toksisitenin %17 oranında arttığı  bildirilmiştir(8). KEYNOTE-564 çalışması sonuçlarına dayanarak FDA (35) ve EAU (36) tüm yüksek risk gurubu ccRCC’lilerde adjuvant olarak pembrolizumab uygulanmasını (zayıf öneri olarak) önermişlerdir. Pembrolizumab bir ICIs gurubu ajandır. Bedke et al  KEYNOTE-564 çalışmasında  994 hastaya pembrolizumab  versus plasebo  uygulandığını, ortalama takibin 24.1 ay olduğunu, pembrolizumab gurubunda plaseboya göre anlamlı derecede daha iyi hastalıksız sağ kalım (DFS)  görüldüğünü, tüm sağ kalımın 2 yılda pembrolizumab vs plasebo guruplarında sırayla %97 vs %94 olduğunu, yan etki oranının aynı sırayla %32 vs %18 olduğunu bildirmişlerdir(36). KEYNOTE-564 çalışmasının ortalama 30 aylık sonuçlarında da; her iki gurupta ortalama DFS’a ulaşılmamasına rağmen pembrolizumab gurubunda DFS’ın daha iyi olduğu, 30.1 ayda nükssüz survival oranlarının (RFS)  pembrolizumab vs plasebo guruplarında sırayla %75.2 vs %65.5 olduğu, tüm sağ kalımın da pembrolizumab gurubunda daha iyi olduğu bildirilmiştir(37).

-Lokal tedavi parsiyel yada radikal nefrektomidir. Lara Jr et al nın “clear cell histolojili, çok yüksek riskli  ve tam olarak rezeke edilmiş böbrek kanserlilerde adjuvant everolimus versus plasebo” çalışmalarında, ki bu çalışma  EVEREST çalışmasının sekonder analizidir, çok yüksek risk özelliği “ pT3a (grade 3-4), pT3b-c (herhangi bir garde’li), pT4 (herhangi bir grade’li yada N+)” olarak belirtilmiştir(1). Everolimus bir “rapamycin” analoğudur, tümör hücresi büyümesi ve proliferasyonunu regüle eden MTORC1 yolağını inhibe eder. EVEREST faz 3 çalışmasında nefrektomiden sonra nüks açısından orta-yüksek riskli yada çok yüksek riskli  clear cell histolojili yada non-clear cell histolojili böbrek kanserleri 54 hafta süreyle adjuvant everolimus vs plaseboya randomize edilmişlerdir(38). Bu çalışmada everolimus gurubunda progresyonsuz survival’ın plaseboya göre daha uzun olduğu (p=0.051) fakat nominal anlamlılık seviyesine ulaşılamadığı bildirilmiştir. Lara Jr et al bu çalışmalarında radikal veya parsiyel nefrektomiden sonra 84 gün içinde rezüdel yada metastatik tümör olmayan, performans durumu 0-1 olan, daha önce sistemik tedavi almamış total 1499  hastadan 755 hastanın  everolimus  vs 744  hastanın  da plaseboya randomize edildiğini,  717 hastanın hem clear cell histolojili hem de yüksek riskli olduğunu, bunlardan 699 hastanın (348 everolimus vs 351 plasebo) sonuçlarının analize uygun olduğunu,her iki gurup arasında hasta özelliklerinin benzer olduğu, hastaların %95 ne RN ve %5 de PN yapılmış olduğunu,

-progresyon olmayan hastalarda her iki gurupta ortalama takibin 8.2 yıl olduğunu, everolimus gurubunda 348 hastadan 163 hastanın (%47) vs plasebo gurubundan da 351 hastadan  225 hastanın (%64) tüm tedavi planını tamamlamış olduğunu, grade 3 yada daha yüksek yan etkilerin everolimus gurubunda %42 vs plasebo gurubunda %8 olduğunu,

– adjuvant everolimus uygulananlarda nükssüz survival’ın (RFS) daha yüksek (s) olduğunu, iki gurup arasında tüm sağ kalım (OS) açısından anlamlı fark olmadığını (ns), son değerlendirmede  nükssüz durumun iki gurup arasında anlamlı farklılık göstermediğini (p=0.5, ns) bildirmişlerdir(1).

-Yüksek riskli RCC’lerde nefrektomiden sonra plasebo kontrollü adjuvant sunitinib uygulanmasında (S-TRAC çalışması) (23) veya pembrolizumab uygulanmasında (KEYNOTE-564 çalışması) (8) adjuvant sunitinib uygulamasında  plaseboya göre hastalıksız sağ kalım (DFS) açısından orta derecede yarar görüldüğü bildirilmiştir(8,23). Yüksek risk özelliği gösteren hastalarda nefrektomiden sonra diğer ajanlarla yapılan adjuvant  tedavilerde fayda görülmediği birçok çalışmada bildirilmiştir(2,22, 39-44).

-Birçok kanser tipinde PARP’ın (PARP-poly adenosine diphosphatase polymerase) DNA hasarının göstergesi olduğu, PARP seviyesinin yüksekliğinin DNA hasarının onarımının inhibe olduğunu gösterdiği, PARP seviyesine göre ICIs tedavisinden yararlanabilecek hastaların belirlenebileceği kabul edilmektedir. ICIs tedavilerinden nivolumab  ile clear cell RCC tedavisinde PARP1 seviyesi düşük olan gurupta tüm sağ kalımın PARP1 seviyesi yüksek olan guruba göre anlamlı derecede daha yüksek (daha iyi) olduğu, everolimus ile tedavi edilenlerde ise PARP1 durumuna göre progresyonsuz survival ve tüm sağ kalım  yönlerinden farklılık görülmediği bildirilmiştir(45). Subgurup analizde PDRM1 (RCC ile ilgili bir gendir, RCC ile ilgili diğer genler olarak VHL, SETD2, BAP1 sayılabilir) mutasyona uğramış ccRCC’lerden PARP1 düşük olanlarda PFS ve OS’ın anlamlı derecede daha uzun olduğu, nivolumab tedavisi gören ccRCC’lerde PBRM1-mutasyonlularda PARP durumunun PFS ve OS’ı anlamlı derecede etkilediği belirtilmiştir(45).  Demidova et al bu sonuçlara dayanarak PBRM1 mutasyonlu ccRCC’lerde  ICIs’leri ile  PARP inhibitörlerinin birlikte (kombine) kullanımını önermektedirler(46).

-Sharma et al nın “nefrektomiden sonra yüksek risk gurubu RCC’lilerde pembrolizumab uygulanmasını cost-effective” yönden araştırdıkları çalışmalarında; bu uygulamanın tüm yüksek risk gurubundakiler için cost-effective olmadığını, ccRCC’li olup  komplet  metastatektomi geçirenler, regional LN tutulumu olanlar yada tümör çapı   7cm olan ve pT3 olanlarda cost-effective olduğunu bildirmişlerdir(47).

– Pazopanib “VEGFR tyrosine kinase(TKI)” inhibitörüdür, TKI’lerinin adjuvant olarak kullanımının tüm sağ kalıma (OS) yararı olmadığı birçok çalışma sonucunda  görülmüştür(21-23,48-50 ). PROTECT randomize, çift-kör, plasebo kontrollü faz III çalışmada lokal-ileri evre, nefrektomiden sonra nüks riski yüksek(yüksek T evresi, LN pozitif, yüksek tümör grade’i olan)  RCC’lerde adjuvant pazopanib kullanımında pazopanib vs plasebo guruplarında DFS yönünden anlamlı fark olmadığı bildirilmiştir(43,50). PROTECT çalışmasında 1538 hasta pazopanib (769 hasta) vs plaseboya (769 hasta)  randomize edilmiştir, ortalama takibin pazopanib gurubunda 76 ay vs plasebo gurubunda 77 ay olduğu, takiplerde pazopanib alanlardan 145 hastanın vs plasebo alanlardan 150 hastanın öldüğü, DFS yönünden iki gurup arasında anlamlı farklılık görülmediği, OS yönünden de iki gurup arasında anlamlı farklılık görülmediği bildirilmiştir.

– Ristau et al “yüksek risk gurubunda olan ve metastatik olmayan renal cell kanserlerde retroperitoneal lenf nodu diseksiyonun ve adjuvan tedavinin  sonuçlarını” araştırdıkları çalışmalarında; yüksek risk gurubu kriterlerini  “pT1b G3-4 N0(yada cN0 la birlikte pNx) M0 yada herhangi bir T evresi herhangi bir G  N+ M0 olarak belirtmişlerdir. Sonuçta LND ile tüm sağ kalım arasında anlamlı ilişki bulunmadığı, ortalama takibin 67.9 ay olduğu ve LND yapılanlarda hastalıksız sağ kalımın(DFS) daha kötü olduğu(s), sunitinib, sorafenib vs plasebo ayakları arasında 5 yıllık tüm sağ kalım açısından anlamlı fark olmadığı(ns), pN+ olup sunitinib alanlarda vs plasebo alanlara  göre DFS’ın daha kötü olduğu(s), LND’nun cerrahi riski arttırmadığı bildirilmiştir(51).

Guideline’larda yüksek riskli RCC’lerde lokal tedavi sonrası adjuvant tedavi için öneriler

-RCC’lerde renal cerrahiden sonra (RN yada PN) farklı birçok ilaçlarla  yapılan adjuvan tedavilerde umulan başarı görülememiştir.  Yakın zamandaChoueiri et al yüksek risk gurubu RCC’lerde renal cerrahiden sonra  adjuvant pembrolizumab ile  olumlu sonuçlar alındığını, nüks riski yüksek hastalarda pembrolizumab ile PFS’da ve OS’da iyileşmeler sağlandığını bildirmişlerdir(52). Avrupa Tıp Birliği (European Medicines Agency)  ve FDA Keynote-564 çalışmasında  alınan bu olumlu sonuçlara dayanarak yüksek risk gurubu RCC’lerde adjuvant  olarak pembrolizumab kullanılmasına onay vermiştir. EAU guideline’da da pembrolizumab orta-yüksek riskli hastalarda yada M1 olup metastatektomiden sonra rezüdüel hastalık olmayanlara cerrahiden sonra adjuvant olarak önerilmiştir(7,53).

–Önceleri AUA ve EAU yüksek risk gurubu hastalarda lokal tedaviden sonra adjuvant olarak TKI’leri kullanımına onay vermişlerdir. Ancak araştırmalar sonucunda bu gurup ajanların (özellikle sunitinib’in) survival’a katkısı yönünden yararı olmadığını sonraki guideline’larında belirterek ilk önerilerini revize etmişlerdir. AUA’nın  renal kitleler ve lokalize renal kanser için  2021 guideline önerilerinde  “2017 de FDA yüksek risk gurubu clear cell RCC’lerde cerrahiden sonra adjuvan olarak sunitinib kullanılmasına onay verdiği, ancak araştırmalarda bu gibi vakalarda sunitinib uygulananlar ve uygulanmayanlar arasında tüm sağ kalım yönünden anlamlı farklılık görülmediği” belirtilmiştir(54,55). EAU 2022 guideline’da da yüksek riskli RCC’lerde nefrektomiden sonra adjuvan tedavi ile ilgili olarak “Tirozin kinaz inhibitörleri (TKIs) ile adjuvant tedavinin faz 3 çalışma sonuçlarına göre OS açısından ilave yararı olmadığının  görüldüğü ve bu sonuca göre  EAU guideline’da da TKIs’lerinin adjuvant olarak önerilmediği,  ICIs’lerle ilgili ilk adjuvant tedavi çalışması olan Keynote-564 çalışmasında 1 yıl pembrolizumab tedavisinin plaseboya göre anlamlı derecede daha iyi DFS sağladığı(8) belirtilerek adjuvant tedavi olarak pembrolizumab önerildiği belirtilmiştir(7).

-Radikal nefrektomiden(RN)  sonra yüksek risk gurubu olarak değerlendirilen hastalarda “adjuvant vasküler endotelyal growth faktör reseptör hedefli (VEGFR) tedavilerin meta analizinde hastalıksız sağ kalım (DFS)  ve tüm sağ kalımda (OS) olumlu sonuçlar bildirilmemesi sebebiyle ne EAU guideline’ı ne de “European Medicine Agency (EMA)” bu uygulamayı önermemişlerdir(21,41,42). Diğer bir ifadeyle RN sonucunda yüksek riskli  olarak değerlendirilen, yani sonradan lokal nüks yada metastaz gelişmesi riski olan hastalarda RN’ye ilave olarak adjuvant VEGFR hedefli tedavilerden elde edilen sonuçlara göre DFS ve OS yönünden olumlu sonuçlar alınamamış, bu sebeple EAU ve EMA belirtilen hasta gurubunda adjuvant olarak VEGFR hedefli tedavileri önermemiştir.

-EAU’nun RCC’ler için  2019 guideline’da “randomize faz III çalışmalarda adjuvan terapinin tüm sağ kalıma yararının  görülmediği, adjuvan terapi olarak sorafenib, pazopanib yada axitinib sunulmaması gerektiği(kesin öneri),yüksek riskli ccRCC’lerde nefrektomiden sonra adjuvan sunitinib sunulmaması gerektiği(zayıf öneri) belirtilmiştir(13).

Metastatik RCC’lerde  hedefe yönelik tedavilerin etkinliği

-Yüksek riskli lokalize-lokal ileri evredeki RCC’lilerde adjuvant tedavide kullanılan ajanlar metastatik RCC’lerde hedefe yönelik tedavi amacıyla  kullanılan ajanlardır. Bu ajanların metastatik RCC’lerde kısmen olumlu sonuçlarına dayanarak lokalize-lokal ileri hastalarda kullanılması çalışmaları yapılmaktadır. Bu sebeple mRCC’lerde hedefe yönelik tedavi sonuçlarını gözden geçirmekte fayda vardır. 

-Metastatik RCC’lerde hedefe yönelik tedavilerin amaçları metastazları geriletebilmek, yeni metastaz gelişmesini önleyebilmektir. Bir diğer amaç da mümkünse kitleyi küçülterek performans durumu iyi hastaları  sitoredüktiv-nefrektomiye (CN) uygun hale getirebilmektir. Survival’a katkı açısından CN’nin yararlı olup olmadığı, CN’nin hedefe yönelik tedaviden sonra mı yapılmasının  yoksa önce mi yapılmasının yararlı olacağı  konuları tartışmalıdır. Metastatik RCC’lerde hedefe yönelik tedavi için ilk uygulanan ajanlar VEGF inhibitörleri (sunitinib, sorafenib, pazopanib  gibi) olmuştur, bu tedavilerden tatmin edici sonuçlar alınamamıştır. Mori et al nın 11  metastatik RCC’lide  uygulanan ICIs tedavisinin sonuçları  bu konuda öncü çalışmalardandır; ortalama takibin 15 ay olduğu ve 8 vakanın progresyonsuz olduğu ve 6 vakanın 1 yıldan beri sistemik tedavi almadıkları, ICIs’lerle tedaviden sonra gerçekleştirilen nefrektomide vakalarının %81.8 de viable kanserin var olduğu bildirilmiştir(56). Hedefe yönelik tedaviden sonra gecikmiş yara iyileşmesi, fasia açılması yada insizyonal herni, per-op kanama yada tromboembolik  komplikasyonları artmaktadır.

-Randomize CARMENA çalışmasında metastatik RCC’lerde “cytokine” ve tirozin kinaz inhbitörleri (TKI) ile tedaviden sonra “cytoreductive nephrectomy(CN)”  standart tedavi olarak uygulanmıştır. Ancak  CN + sunitinib’in tek başına sunitinib’e üstünlük göstermediğinin anlaşılmasından sonra  belirtilen standart tedavi anlayışı değişmiştir. Courcier et al bu sonuçlardan sonra “immun checkpoint inhibitors’lerinin” metastatik RCC’lerde standart tedavi olduğunu ve bunun sonuçlarına göre diğer tedavilerin uygulandığını  fakat optimal tedavi stratejisinin henüz tam olarak bilinmediğini  belirtmişlerdir(57). Courcier et al  “metastatik renal hücreli kanserlierde nivolumab  tedavisine primer renal tümörde alınan cevabı  araştırdıkları çalışmalarında; total 67 hastada nefrektomi materyelinde  renal lezyonun incelendiğini  ve %6 hastada (4 hastada)  lezyonda (tümör kitlesinde) %30 dan fazla küçülme görüldüğünü, nivolumab’a primer cevabın düşük olduğunu bildirmişlerdir(57). Marandino L and Necchi A nın editoryal yorumlarında “post-hoc analizlerde nivolumab-ipilimumab ile primer tedavilerinde parsiyel cevap oranının %35 olduğu vs sunitinib ile tedavide ise %20 olduğu, avelumab-axitinib  vs sunitinib kullanımında %34.5 vs %9.7 olduğu” belirtilmektedir(58).

-mRCC’lerde histolojik subtiplere göre hedefe yönelik tedavilerden alınan cevaplar farklı olabilmektedir. Metastatik renal cell ca’larda  clear cell, non-clear cell ve sarkomatoid histolojilere göre  hedefe yönelik tedavi sonuçlarının analiz edildiği “review-meta analiz” çalışmasında; non-clear cell histolojililerde clear cell histolojililere  göre sunitinib’in daha az etkili olduğu, fakat sorafenib yada diğer ajanlarla tedavide bu iki gurup arasında etkinlik yönünden anlamlı fark olmadığı, sarkomatoid diferansiasyonlu RCC’lerde kemoterapi ilaçlarına(gemsitabin, doxorubicin,, ifosfamid gibi) cevabın %7.9-%18.6 arasında değiştiği ve bunlarda kemoterapötiklere cevapla hedefe yönelik ilaçlara cevap arasında farklılık görülmediği bildirilmiştir(59).

-Nocera et al nın “metastatik RCC’lerde first-line tedavi sonuçları” ile ilgili sistematik review çalışmalarında; araştırmanın 2016-2021 dönemini kapsadığı, 3320 hastanın verilerinin değerlendirildiği, OS yönünden N+C (nivolumab + cabozantinib) uygulamasının en uygun tedavi olduğu, progresyonsuz survival (PFS) yönünden ve objektif cevap oranları yönünden de  L+P (lenvatinib + pembrolizumab) uygulamasının en uygun tedavi olduğu, N+I (nivolumab + ipilimumab) uygulamasının da en düşük toksisitede olduğu bildirilmiştir(60). 

-2019 dan beri mRCC’lerde IO (immune-oncology) / tyrosine kinase inhibitor (TKI) kombinasyonu standart tedavi olarak uygulanmaktadır.  FDA avelumab / axitinib (61), pembrolizumab and axitinib (62), nivolumab and cabozantinib (63), pembrolizumab/ lenvatinib(64) çalışmalarının sonuçlarını baz alarak bu uygulamayı önermektedir. mRCC’lerde “ipilimumab/ nivolumab” kombine  IO uygulanmasında sunitinib monoterapisine göre anlamlı derecede daha yüksek oranda komplet cevap (CR) alındığı (%10 vs %1, s) bildirilmiştir(65,66). Metastatik ve clear cell histolojili olmayan (papiller tip kanserli yada sınıflandırılamayan  tipde kanserli)  böbrek kanserlerinde cabozantinib + nivolumab uygulanması ile ilgili 40 hastayı kapsayan faz 2 çalışmada; yaşayan hastalarda ortalama takibin 34 ay olduğu, objektif cevap oranının %48 olduğu, ortalama progresyonsuz survival’ın 13 ay olduğu, 12.ay ve 24.ayda ortalama progresyonsuz  survival (PFS) oranlarının sırayla %51 ve %23 olduğu, ortalama  tüm sağ kalımın 28 ay olduğu, 18.ay ve 36.ay tüm sağ kalım oranlarının sırayla %70 ve  %44 olduğu bildirilmiştir(67).

-mRCC’lerde  “the International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC)” tarafından da risk guruplaması yapılmaktadır (11,12). IMDC risk guruplaması  baz alınarak  yakın zamanda yapılan bir toplu analizde mRCC’lerde IO/TKI kombinasyonunun “favorable risk” gurubunda tüm sağ kalım (OS) yönünden intermediate-poor risk gurubuna göre  daha yüksek oranda yarar sağladığı, favorable risk gurubunda intermediate-poor risk gurubuna göre   PFS’da daha yüksek oranda yarar sağladığı, objektif cevap oranının IO/TKI kombinasyonu vs sunitinib uygulanmasıyla  favorable risk gurubunda sırayla %68.2 vs %49.9 olduğu, intermediate-poor risk guruplarında sırayla %59.9 vs %36.5 olduğu, komplet cevap oranının ise IO/TKI kombinasyonu vs sunitinib uygulanan favorable risk gurubunda sırayla %15.3 vs %6.0 olduğu, intermediate vs poor risk guruplarında sırayla  %9.1 vs %3.4 olduğu bildirilmiştir(68).

– Metastatik RCC’lı  hastalarda hedefe yönelik tedavilerde elde edilen komplet cevap sonuçlarının araştırıldığı çalışmada da; bevacizumab, sunutinib, sorafenib yada pazopanib gibi antivasküler anti endotelyal growth faktör ajanlarının kullanımı ile komplet cevabın  2803 hastadan 100 hastada  alınabildiği, komplet cevap alınan bu 100 hastanın 26 sında sadece akciğer metastazı, 9 unda sadece lenf nodu metastazı ve 11 inde de sadece akciğer + lenf nodu metastazı olduğu, komplet cevap alınan hastalarda komplet cevabın kalıcı olmamasına rağmen uzun süreli survival’ın devam ettiği  belirtilmiştir(69). Bir meta analizde de anti angiogenic(antivasküler) ajanlarla metastatik RCC’lerde elde edilen komplet cevap oranının %2 olduğu bildirilmiştir(70).

-“Immune checkpoint” hedefli yeni immünoterapiler “CTLA-4 ve PD-1/PD-L1” olarak sayılabilir. Bu tedavilerin ileri evre RCC’lerde kalıcı (durable) cevap sağladığı ve tüm sağ kalımda iyileşme sağladığı tespit edilmesi sonucunda first-line tedavi olarak kabul görmüşlerdir(32,65). Metastatik RCC’li 108 hastada first-line tedavi olarak nivolumab +ipilimumab (NIVO + IPI) versus sunitinib uygulanmasıyla ilgili randomize çalışmada; hastaların clear cell RCC’li oldukları, minimum takip süresinin 4 yıl olduğu, tüm sağ kalımın NIVO + IPI gurubunda daha yüksek olduğu ve objektif cevap oranının da NIVO + IPI gurubunda daha yüksek olduğu (%34 vs %15, s), kombine gurupta ortalama cevap süresinin de daha uzun olduğu (20.5 ay vs 14.1 ay), radyolojik kontrollerde hedef renal tümörün kitlesinde %30 yada daha fazla küçülme oranlarının sırayla NIVO + IPI vs sunitinib guruplarında %35 vs %20 olduğu bildirilmiştir(71). Albiges et al nın bu çalışması CheckMate 2014 çalışmasının post hoc analizidir,  bu çalışmada hastalar nefrektomili değildir. Nefrektomi yapılmamış hastalarda birçok faktör sebebiyle immünoterapinin etkinliği azalmaktadır. Buna rağmen Albiges et al nın sonuçlarında NIVO + IPI kombinasyonunun etkinliği görülmüştür. Sunitinib mRCC’lerde ilk kullanılan hedefe yönelik tedavi ajanlarından biri olmasına rağmen diğer ajanlarla karşılaştırmalı çalışmaların büyük çoğunluğunda sunitinib monoterapisinin etkinliğinin olmadığı görülmektedir.

-Metastatik hastalardan hedefe yönelik tedaviden yarar görebilecek  ve yarar görmeyecek hastaların tedavi öncesi ayırımı güçtür. Bu konuda “programmed death ligand 1 (PD-L1)” in yararlı bir ayraç olabileceği ileri sürülmektedir. Metastatik RCC’lerin  ICIs’leri ile  tedavisinde “programmed death ligand 1 (PD-L1)” in prediktif değerinin araştırıldığı çalışmada da;  PD-L1 pozitifliği görülen tümörlerde objektif cevap oranının (ORR) daha iyi olduğu, ICIs tedavisi gören metastatik RCC’lerde progresyonsuz survival’ın daha uzun olduğu, PD-L1 araştırılmasının ICI tedavisinden yararlanabilecek hastaların belirlenmesine yardımcı olduğu bildirilmiştir(72). EAU’nun metastatik RCC’lerle ilgili 2021 guideline’da “daha önce tedavi görmemiş metastatik clear cell RCC’lerde” ICI’lerin etkisiyle ilgili sonuçlar verilmektedir(73). Bu sonuçlarda “tyrosine kinase inhibitörleri, TKI”  ile birlikte ICI lerinin birlikte (kombine tedavi)  kullanımında (örneğin lenvatinib + pembrolizumab + sunitinib) progresyonsuz sağ kalımın (PFS), tüm sağ kalımın (OS) ve objektif cevap oranının daha iyi olduğu belirtilmektedir(73).

-Metastatik RCC’lerde VEGF inhibitörleri, mTOR inhibitörleri de uygulanan tedavilerdendir. Lenvatinib bir “tyrosine kinase (TKI)” inhibitörüdür, everolimus da bir “mTOR inhibitörü”dür. Lenvatinib + everolimus kombinasyonunun RCC’lerde antitümör aktivitesi birçok klinik çalışmada görülmüştür, preklinik çalışmalarda da lenvatinib + everolimus’un tek ajan uygulamaya göre daha etkili olduğu belirtilmektedir(74). Lenvantinib  + everolimus  kombinasyonu mRCC’lerde second-line tedavi olarak kabul görmüştür(75). Faz 3 CLEAR çalışmasında 1069 hasta 1:1 oranında “lenvantinib + pembrolizumab vs lenvantinib +everolimus (yada sunitinib’e)” randomize edilmişlerdir. Lenvantinib + pembrolizumab’ın vs lenvantinib + everolimus (yada sunitinib)  kombinasyonuna  göre anlamlı derecede daha uzun OS ve PFS sağladığı, daha yüksek objektif cevap oranı sağladığı, lenvantinib + everolimus’un da PFS ve komplet cevap  yönünden yararlı olduğu ancak OS yönünden anlamlı derecede yarar sağlamadığı bildirilmiştir(33).

                                                                                      Prof.Dr.Mesut Çetinkaya

                                                                                           Ocak 2025 Ankara